Bula de Pioglitazona - 30 Mg Com 15 Comprimidos Nova Nova Química Genérico

Um inibidor de CYP2C8 (como genfibrozila) pode elevar a ASC de pioglitazona e um indutor de CYP2C8 (como rifampicina) pode reduzir a ASC de pioglitazona.

Foi relatado que a coadministração de pioglitazona com genfibrozila resulta em um aumento de três vezes na ASC de pioglitazona. Uma vez que a pioglitazona apresenta um potencial para efeitos adversos relacionados com a dose, uma diminuição da dose de pioglitazona pode ser necessária quando genfibrozila for administrado concomitantemente.

Foi relatado que a coadministração de pioglitazona com rifampicina resulta em uma diminuição de 54% na ASC de pioglitazona. Pode ser necessário aumentar a dose de pioglitazona em função da resposta clínica quando a rifampicina é administrada concomitantemente.

Estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não afeta a farmacocinética ou farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumona ou metformina, e em coadministração com sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia. Estudos em humanos não mostram indução dos principais citocromos induzidos P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Estudos in vitro não demonstraram inibição de qualquer subtipo dos citocromos P450; interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo, contraceptivos orais, ciclosporina, bloqueadores do canal de cálcio e os inibidores de reductase HMGCoA não são esperados. Hipoglicemia pode ocorrer quando pioglitazona é administrada com sulfonilureia ou insulina.

Os pacientes que receberam pioglitazona em combinação com insulina ou outros medicamentos antidiabéticos (particulamermente insulinas secretagogos como sulfonilureias) podem correr risco de desenvolverem hipoglicemia. A redução da dose da medicação antidiabética concomitante pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Resultados da eficácia

Monoterapia

Três estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados com durações de 16 a 26 semanas foram conduzidos para avaliar o uso de pioglitazona em monoterapia em pacientes com diabetes tipo 2. Estes estudos avaliaram pioglitazona em doses de até 45 mg ou placebo uma vez por dia em um total de 865 pacientes.

Estudo de variação de dose (Estudo PNFP-001)

Em um estudo de monoterapia com variação de dose, de 26 semanas, 408 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para receber 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia. A terapia com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompida 8 semanas antes do período duplo-cego. O tratamento com 15 mg, 30 mg e 45 mg de pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum no desfecho “endpoint” em comparação com placebo (vide Figura 1, Tabela 1). Figura 1 mostra o decurso de tempo para alterações na HbA1c neste estudo de 26 semanas.

Figura 1: Alteração média do valor basal para HbA1c em um estudo de variação de dose placebo-controlado de 26 semanas (valores observados) – Estudo PNFP-001

*Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^†p ? 0,05 vs. placebo.

Estudo de titulação de dose (Estudo PNFP-012)

Em um estudo de monoterapia controlado por placebo, por 24 semanas, 260 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com titulação forçada de pioglitazona ou um grupo de titulação simulada com placebo. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego.

Em um dos grupos de tratamento com pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 7,5 mg uma vez por dia. Após quatro semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e, após mais quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por dia durante o resto do ensaio (16 semanas).

No segundo grupo de tratamento com pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma forma semelhante.

O tratamento com pioglitazona, como descrito, produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (Tabela 2).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
** Dose final em titulação forçada.
† p ? 0,05 vs. placebo.

Estudo de monoterapia de 16 semanas (Estudo PNFP-026)

Num estudo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes com diabetes tipo II foram randomizados para o tratamento com 30 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego. O tratamento com 30 mg de pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo (Tabela 3).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. placebo.

Terapia Combinada

Três estudos clínicos de 16 semanas, duplo-cegos randomizados, placebo-controlados foram realizados para avaliar os efeitos da pioglitazona (15 mg e/ou 30 mg) sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1c ? 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina. Além disso, três estudos clínicos de 24 semanas duplo-cegos randomizados, foram realizados para avaliar os efeitos da pioglitazona 30 mg versus pioglitazona 45 mg sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1 ? 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina ou insulina.

O tratamento anterior do diabetes pode ter sido monoterapia ou terapia combinada.

Estudos de associação a sulfonilureias

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em combinação com uma sulfonilureia. Em ambos os estudos, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de uma sulfonilureia, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético.

Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação a sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

No primeiro estudo, 560 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou placebo, uma vez ao dia, durante 16 semanas, em adição ao seu regime atual de sulfonilureia. O tratamento com pioglitazona em associação à sulfonilureia produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação a sulfonilureias (Tabela 4).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. placebo + sulfonilureia.

Estudo de 24 semanas com associação à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

No segundo estudo, 702 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além de seu regime vigente de sulfonilureia. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24a semana foi de 1,6% para a dose de 30 mg e 1,7% para a dose de 45 mg (vide Tabela 5). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24a semana foi de 52 mg/dL para o 30 mg de dose e 56 mg/dL para a dose de 45 mg.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a sulfonilureia foi observado em pacientes, independentemente da dose de sulfonilureia.

95% IC = Intervalo de confiança 95%.
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.

Estudos de associação à metformina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em combinação com metformina. Ambos os ensaios incluíram pacientes com diabetes tipo II em qualquer dose de metformina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.

Estudo de 16 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-027)

No primeiro estudo, 328 pacientes foram randomizados para receber 30 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de metformina. O tratamento com pioglitazona em associação à metformina produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação ao tratamento com placebo associado à metformina (Tabela 6).

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. placebo + metformina.

Estudo de 24 semanas com associação à metformina (Estudo PNFP-342)

No segundo estudo, 827 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime de metformina.

A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24a semana foi de 0,8% para a dose de 30 mg e 1,0% para a dose de 45 mg (vide Tabela 7). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24a semana foi de 38 mg/dL para a dose de 30 mg e 51 mg/dL para a dose de 45 mg.

95% IC = Intervalo de confiança 95%
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. pioglitazona 30 mg, um comprimido, diariamente + metformina.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a metformina foi observada em pacientes, independentemente da dose de metformina.

Estudos de associação à insulina

Dois estudos clínicos foram conduzidos com este produto, em combinação com a insulina. Em ambos os ensaios, foram incluídos pacientes com diabetes tipo II em tratamento com insulina, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento de estudo.

Estudo de associação à insulina (Estudo PNFP-014)

No primeiro estudo, 566 pacientes foram randomizados para receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de insulina. O tratamento com pioglitazona em associação à insulina produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo em associação à insulina (Tabela 8).

A dose diária de insulina média no início do estudo, em cada grupo de tratamento foi de aproximadamente 70 unidades. A maioria dos pacientes (75% do total, 86% dos tratados com placebo, 77% tratados com pioglitazona 15 mg, e 61% tratados com pioglitazona 30 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina desde o valor basal até a última visita do estudo.

A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -3 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 15 mg, -8 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 30 mg, e -1 unidade em pacientes tratados com placebo.

* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. placebo + insulina.

Estudo de 24 semanas com associação à insulina (Estudo PNFP-343)

No segundo estudo, 690 pacientes que recebem uma média de 60 unidades de insulina por dia foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime atual de insulina. A redução média de HbA1c em relação ao valor basal na 24a semana foi de 1,2% para a dose de 30 mg e 1,5% para a dose de 45 mg. A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24a semana foi de 32 mg / dL para a dose de 30 mg e de 46 mg / dL para a dose de 45 mg (Tabela 9).

A maioria dos pacientes (55% do total, 58% tratados com pioglitazona 30 mg, e 52% tratados com pioglitazona 45 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina a partir do valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina) foi de -5 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 30 mg e -8 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 45 mg.

95% IC = Intervalo de confiança 95%
* Ajustado pela linha basal, centro-agrupado e centro-agrupado por interação do tratamento.
^† p ? 0,05 vs. pioglitazona 30 mg, um comprimido, diariamente + insulina.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com insulina foi observado nos pacientes, independentemente da dose de insulina.

Em vários ensaios clínicos, incluindo ensaios comparativos duplo-cego, em pacientes com diabetes mellitus tipo II dando 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, a taxa de melhoria ("melhora moderada" ou avaliações melhores) em 821 pacientes, que foram incluídos na análise da classificação global de melhoria na glicose no sangue, foi de 50,8% (417/821 pacientes).

Nos estudos de administração a longo prazo (28-48 semanas ou mais), foi alcançado um controle estável da glicose no sangue, com a redução da glicemia de jejum e HbA1c sendo mantida, sem diminuição do efeito terapêutico.

Os resultados de ensaios comparativos duplo-cegos em pacientes com efeitos terapêuticos satisfatórios são os seguintes:

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com cloridrato de pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo II.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Tiazolidinodionas.

Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação:

A pioglitazona é uma tiazolidinodiona, que depende da presença de insulina para o seu mecanismo de ação.

A pioglitazona diminui a resistência à insulina na periferia e no fígado, resultando em um aumento da eliminação de glicose insulino-dependente e na diminuição da produção de glicose hepática. A pioglitazona não é um secretagogo de insulina.

A pioglitazona é um agonista do receptor ? de peroxissomo proliferador-ativado (PPAR?). Receptores PPAR são encontrados em tecidos importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. A ativação de receptores nucleares de PPARy modulam a transcrição de um número de genes responsivos à insulina envolvidos no controle da glicose e do metabolismo lipídico.

Em modelos de diabetes em animais, a pioglitazona reduz a hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia característica de estados de resistência à insulina, tais como diabetes tipo II. As alterações metabólicas produzidas pela pioglitazona resultaram no aumento da capacidade de resposta dos tecidos insulino-dependentes e são observados em diversos modelos animais de resistência à insulina.

Uma vez que a pioglitazona aumenta os efeitos da insulina circulante (por redução da resistência à insulina), ela não diminui a glicose no sangue em modelos animais que não possuem a insulina endógena.

Segurança cardiovascular

Em um estudo clínico de pioglitazona e insulina, placebo-controlado, duplo-cego com 566 pacientes, dois pacientes que receberam pioglitazona 15mg e insulina (1,1%) e dois pacientes que receberam pioglitazona 30mg mais insulina (1,1%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em comparação com nenhum dos pacientes que receberam somente insulina.

Em outro estudo dose-controlada de pioglitazona coadministrado com insulina, 0,3% (1/345) dos pacientes tratados com 30mg e 0,9% (3/345) dos pacientes tratados com 45mg reportaram ICC como um evento adverso grave. Nestes estudos, não foi identificado nenhum fator específico que poderia prever um risco aumentado de ICC em terapia combinada com insulina.

Um estudo de segurança pós-comercialização comparou a pioglitazona (n = 262) e a glibenclamida (n = 256) em pacientes diabéticos não controlados com insuficiência cardíaca NYHA classe II e III e fração de ejeção menor que 40%.

Internação hospitalar noturna devido a ICC foi relatada em 9,9% dos pacientes tratados com pioglitazona em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com glibenclamida. Não houve diferença na mortalidade cardiovascular entre os grupos de tratamento. No estudo PROactive (estudo clínico prospectivo de pioglitazona em eventos macrovasculares), 5.238 pacientes com diabetes mellitus tipo II e uma história prévia de doença macrovascular foram tratados com pioglitazona (n = 2.605), titulação forçada até 45 mg ao dia, ou placebo (n = 2,633), além do atendimento padrão.

Quase todos os indivíduos (95%) estavam recebendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BRAs, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Os pacientes tinham uma idade média de 61,8 anos, duração média do diabetes de 9,5 anos e HbA1c média de 8,1%.

A duração média de acompanhamento foi de 34,5 meses. A primeira variável de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho cardiovascular composto que inclui mortalidade por todas as causas, infarto miocardial não-fatal (IM), incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca, incluindo cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção percutânea, amputação da perna acima do tornozelo, e revascularização da perna.

Um total de 514 (19,7%) dos pacientes tratados com pioglitazona e 572 (21,7%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento do desfecho primário composto (hazard ratio 0,90; Intervalo de confiança 95%: 0,80, 1,02, p = 0,10). Embora não haja diferença estatisticamente significativa entre a pioglitazona e o placebo para a incidência de um primeiro evento dentro deste composto em 3 anos, não houve aumento na mortalidade nem no número total de eventos macrovasculares com pioglitazona (Tabela 10 abaixo). A porcentagem de pacientes que tiveram um caso de insuficiência cardíaca grave foi maior entre os pacientes tratados com pioglitazona (5,7%, n = 149) do que para os pacientes tratados com placebo (4,1%, n = 108).

A incidência de morte na sequência de um relato de insuficiência cardíaca grave foi de 1,5% (n = 40) em pacientes tratados com pioglitazona e 1,4% (n = 37) em pacientes tratados com placebo. Em pacientes tratados com um regime contendo insulina no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 6,3% (n = 54/864) com pioglitazona e 5,2% (n = 47/896 ) com placebo. Para aqueles tratados com um regime contendo sulfonilureia no início do estudo, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi de 5,8% (n = 94 /1,624) com pioglitazona e 4,4% ( n = 71 /1,626) com placebo.

CRM = cirurgia de revascularização miocárdia; IP = intervenção percutânea.

Farmacodinâmica

Os estudos clínicos demonstram que a pioglitazona melhora a sensibilidade à insulina em pacientes resistentes à insulina.

A pioglitazona melhora a capacidade de resposta celular à insulina, aumenta a eliminação de glicose dependente de insulina, e aumenta a sensibilidade hepática à insulina. Em pacientes com diabetes tipo II, a redução na resistência à insulina produzida pela pioglitazona resultou em concentrações reduzidas de glicose no plasma, concentrações mais baixas de insulina no plasma e valores mais baixos de HbA1c. Em estudos clínicos controlados, a pioglitazona teve um efeito aditivo sobre o controle glicêmico, quando usado em combinação com sulfonilureia, metformina ou insulina.

Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em estudos clínicos com pioglitazona. Em geral, os pacientes tratados com pioglitazona tiveram reduções médias nos triglicérides sérico, aumentos médios no HDL colesterol, e sem alterações médias consistentes em LDL e colesterol total. Não há nenhuma evidência conclusiva de benefício macrovascular com pioglitazona ou com qualquer outro medicamento antidiabético.

Propriedades farmacocinéticas

Populações especiais

Insuficiência hepática

Comparado com controles saudáveis, pacientes com função hepática insuficiente (Grau Child-Turcotte-Pugh B/C) apresentam aproximadamente 45% de redução de pico de concentração média de pioglitazona e pioglitazona total (pioglitazona, M-III e M-IV), mas não há alterações nos valores médios de ASC. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática com pioglitazona e ensaios clínicos têm geralmente excluídos pacientes com níveis séricos de TGP maior que 2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência. Utilizar este produto com cautela em pacientes com doença hepática (Estudo PNFP-007).

Interações entre fármacos

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
^† % de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ? e ? indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.
‡ A pioglitazona não possui efeito clínico significante no tempo de protrombina.

*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.
Razão média (com/sem fármaco coadministrado e sem alteração = 1 vez);
% de alteração (com ou sem coadministração de fármaco e sem alterações = 0%); símbolos de ? e ? indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.

A meia-vida de pioglitazona elevou de 8,3h para 22,7h na presença de genfibrozila.

Dados de segurança pré-clínica: