Bula de Premarin - 0,3Mg 28Dr

Para que serve

Premarin drágeas é indicado para:

• Tratamento de fogachos (sensação de calor) moderados a intensos, associados com a menopausa;
• Tratamento da atrofia vaginal e vulvar (sintomas de secura e coceira);
• Prevenção da osteoporose na pós-menopausa em mulheres com risco de fraturas;
• Tratamento da falta ou diminuição de estrogênio devido à baixa produção por remoção cirúrgica dos ovários ou de sua insuficiência.

O tratamento com estrogênios conjugados isolados está indicado para mulheres sem útero.

Como o Premarin funciona?

Premarin drágeas é uma mistura do hormônio sexual feminino chamado estrogênio obtido de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes), importante no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino, incluindo a vagina e a região da vulva.

Contraindicação

Premarin drágeas não deve ser utilizado por mulheres que apresentem suspeita ou certeza de tumores ginecológicos (útero e mama), gravidez confirmada ou suspeita de gravidez, sangramento do útero anormal, história atual ou anterior de tromboembolismo (entupimento de veias ou artérias), doença do fígado ativa ou crônica ou alteração de sua função, problemas confirmados de coagulação do sangue, história de alergia a qualquer dos componentes do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como usar

As drágeas de Premarin são de uso oral. A administração pode ser contínua (sem interrupção do tratamento) ou cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem).

Deve-se utilizar a menor dose que controle os sintomas, pelo menor tempo possível de acordo com o objetivo do tratamento e risco individualizado de cada mulher. Converse com o seu médico para a melhor dose para você.

Uso concomitante de progestogênio (tipo de hormônio sexual feminino):

A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz o risco do aumento do número de células da parede do útero e câncer do útero, o qual tem sido associado ao uso prolongado de estrogênios isolados.

As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

Recomenda-se, a critério médico, as seguintes doses:

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Premarin?

Caso você esqueça de tomar Premarin drágeas no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. 

Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e progestogênio (tipo de hormônio sexual feminino) em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio, embolia pulmonar (obstrução de veia no pulmão), câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular

Tem-se relatado que a terapia de reposição de estrogênio aumenta o risco de acidente vascular cerebral (derrame) e trombose venosa profunda (entupimento das veias).

As pacientes com fatores de risco para doenças trombóticas (coagulação do sangue dentro dos vasos) devem ser cuidadosamente observados.

As pacientes que correm risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar sob risco de acidente vascular cerebral isquêmico e devem ser mantidos sob observação cuidadosa.

Acidente Vascular Cerebral (Derrame)

Houve relatos de aumento significativo do risco de acidente vascular cerebral (derrame) em mulheres tratadas com estrogênio isolado (princípio ativo do Premarin drágeas). O tratamento com Premarin drágeas deve ser descontinuado imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral.

Tromboembolismo Venoso (Entupimento de veias)

Houve relatos de aumento do risco de trombose venosa profunda (entupimento das veias) e embolia pulmonar (entupimento das artérias no pulmão) em pacientes tratadas com estrogênio isolado. A terapia com Premarin drágeas deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de tromboembolismo venoso.

Premarin drágeas deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Se houver anormalidades visuais, descontinuar Premarin drágeas até que se realize uma investigação em caso de perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose (olho deslocado para frente), diplopia (visão dupla) ou enxaqueca.

Se o exame revelar papiledema (inchaço da papila – região no fundo do olho) ou lesões vasculares da retina (lesões de vasos da retina), a medicação deve ser descontinuada.

Trombose vascular da retina (obstrução de veia do olho) foi relatada em pacientes recebendo estrógenos com ou sem progestinas.

Neoplasias Malignas

Imune

Monitorização Laboratorial

A administração de Premarin drágeas deve ser orientada pela resposta clínica, e não por níveis hormonais (por exemplo, estradiol, FSH).

Gravidez

Premarin drágeas não devem ser utilizados durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Premarin drágeas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Lactação

Premarin drágeas não devem ser usadas durante a lactação.

A administração de Premarin durante a lactação diminui a quantidade e qualidade do leite materno.

Identificaram-se níveis detectáveis no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Avaliações periódicas ginecológicas e gerais completas devem ser realizadas.

Converse com o seu médico.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Interações Medicamentosas

Não há alteração nos níveis dos medicamentos no sangue quando estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona são administrados concomitantemente.

Indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios.

Os indutores de CYP3A4, como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios.

Essa redução pode causar diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, a claritromicina, o cetoconazol, o itraconazol, o ritonavir e suco de toranja podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Possíveis Alterações Fisiológicas no Resultado de Exames Laboratoriais

Aumento da contagem de plaquetas, redução dos níveis de antitrombina III (proteína da cadeia de coagulação) e aumento dos antígenos e atividade do plasminogênio (outra proteína da cadeia de coagulação).

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.

Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, ou seja, globulina de ligação a corticosteroides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente.

As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, níveis aumentados de triglicerídeos.

Aumento dos níveis sanguíneos de glicose (açúcar no sangue), levando à intolerância à glicose.

A resposta à metirapona pode ser reduzida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Premarin drágeas pode causar o aparecimento de reações desagradáveis tais como:

Riscos

Hipertensão, edema abdominal, tumor de mama e ovário, acidente vascular cerebral, pancreatite, candidíase vaginal, hipercalcemia, depressão, infarto do miocárdio, tromboflebite, embolia pulmonar, desordens tromboembólicas.

Composição

Cada drágea de Premarin 0,3mg contém:

0,3mg de estrogênios conjugados.

Excipientes: metilcelulose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, goma laca, macrogol, monooleato de glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio, cera de carnaúba, ácido esteárico, tinta comestível branca Opacode e corante Opalux verde.

Cada drágea de Premarin de 0,625mg contém:

0,625mg de estrogênios conjugados.

Excipientes: metilcelulose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, goma laca, macrogol, monooleato de glicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxido de titânio, cera de carnaúba, ácido esteárico, tinta comestível branca Opacode e corante Opalux marrom.

Superdosagem

A superdosagem pode causar:

Náuseas, vômitos, aumento da sensibilidade das mamas, tontura, dor abdominal, sonolência, fadiga e pode ocorrer sangramento por supressão em mulheres. 

Não há antídoto específico e o tratamento da superdosagem deve ser sintomático quando necessário. Consulte seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

- Em ação com ginseng pode causar efeitos estrogênicos aditivos. A dose de ginseng deve ser diminuída em caso de sintomas como sangramentos entre menstruações e mastalgia.
- A concentração plasmática dos estrógenos pode aumentar quando em uso com cetoconazol, claritromicina e itraconazol.
- Quando em uso com levotiroxina pode causar a redução da concentração sérica de tiroxina livre.
- Pode ocorrer a indução da metabolização do estrógeno quando em uso com erva-de-são-joão, podendo acarretar na diminuição da concentração plasmática e sua eficácia.

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Os dados de um estudo de interações medicamentosas com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os fármacos não é alterada quando são administrados concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos clínicos de interações medicamentosas com estrogênios conjugados.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, tais como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios possivelmente resultando na diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Interferência em Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos

?Interações em exames laboratoriais

?Aumento da contagem plaquetária, redução dos níveis de antitrombina III, e aumento dos antígenos e atividade do plasminogênio.

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.

Outras proteínas de ligação também podem estar aumentadas no sangue, ou seja, a globulina ligadora de corticosteroides (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem estar diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicerídeos.

Tolerância à glicose comprometida.

A resposta à metirapona pode ser reduzida.

Ação da Substância

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estrogênios Conjugados (substância ativa) creme vaginal tem demonstrado ser efetivo na reversão de alterações atróficas associadas à deficiência estrogênica.

Efeitos na atrofia vulvar e vaginal

Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p<0,001) para todos os grupos de tratamento.

Estudos “Women ?s Health Initiative” (WHI)

Os Estudos “Women’s Health Initiative” (WHI) recrutaram aproximadamente 27.000 mulheres na pós- menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) isolado ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg diariamente) em comparação ao placebo. O parâmetro final primário foi incidência de doença cardíaca coronariana [(DCC), definida como infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano]. O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.

- Subestudo com estrogênio isolado do WHI

?O subestudo com estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isolado nos desfechos primários predeterminados.

Nenhum efeito sobre eventos relacionados à doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.

No subestudo com estrogênio isolado do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR) de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um leve aumento no RR de DCC no período de acompanhamento inicial que diminuiu com o tempo. Não foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,73) e trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06-2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de 95% 0,90-2,07) não aumentou significativamente. Relatou-se um risco significativamente menor do ponto de vista estatístico de fraturas do quadril, vertebrais e totais com o uso de estrogênio (RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), [(RR 0,64; ICn de 95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95% 0,64-0,80), respectivamente]. O subestudo de estrogênio isoladamente não relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88-1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04; ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

A Tabela 1 descreve os principais resultados do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de base.

LEIA A BULA PARA PROFISSIONAIS PARA VISUALIZAR A TABELA.

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco- benefício. O subestudo com estrogênio isolado do WHI estratificado pela idade mostrou uma tendência não significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da menopausa.

Estudo “Women ?s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)

No “Estudo Women ?s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI, 2.947 mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65 a 79 anos de idade foram randomizadas para receberem estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para provável demência em comparação ao placebo. O risco absoluto para provável demência para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs. 25 casos por 10.000 mulheres-ano. Provável demência foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DVa) e tipos mistos (tendo características de ambas, DA e DVa). A classificação mais comum para provável demência para ambos os grupos de tratamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Estrogênios Conjugados (substância ativa) creme vaginal é uma mistura de estrogênios obtidos de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes). Contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como quantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-diidroequilenina, 17-beta-estradiol, delta-8,9-diidroestrona, 17-beta-diidroequilina e 17-beta-diidroequilenina

Propriedades Farmacodinâmicas

?Mecanismo de Ação

?Os estrogênios endógenos são em grande parte responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e características sexuais secundárias. Apesar de estrogênios circulantes existirem num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente do que os seus metabolitos, estrona e estriol, ao nível do receptor.

A principal fonte de estrogênio em mulheres adultas em ciclização normal é o folículo ovariano, que secreta 70- 500 mcg de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzida pela conversão de androstenediona, que é secretado pelo córtex suprarrenal, para estrona nos tecidos periféricos. Deste modo, a estrona e a forma conjugada sulfato, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes nas mulheres na pós-menopausa.

Os estrogênios normalmente atuam por meio da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio- responsivos. Identificaram-se até hoje, dois receptores de estrogênio. Estes variam na proporção de tecido para tecido. Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária de gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), através de um mecanismo de retroalimentação negativa. Os estrogênios atuam na redução dos níveis elevados de gonadotrofinas observados em mulheres na pós-menopausa.

Propriedades Farmacocinética

?Absorção

?Os estrogênios conjugados utilizados por via vaginal podem ter algum grau de absorção sistêmica.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é similar àquela dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e geralmente encontram-se em concentração mais elevada nos órgãos- alvo do hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) e à albumina.

Metabolismo

Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido de forma reversível à estrona, e ambos podem ser convertidos ao estriol, que é o principal metabólito na urina. Os estrogênios submetem-se também à recirculação entero- hepática através da conjugação com sulfato e glicuronídeo no fígado, conjugados de secreção biliar no intestino, e hidrólise no intestino, seguidos pela reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes fica na forma conjugada com sulfato, principalmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Excreção

O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com os conjugados de glicuronídeo e de sulfato.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com comprometimento das funções renal e hepática.

Cuidados de Armazenamento

Premarin drágeas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Dizeres Legais

MS – 1.2110.0015

Farmacêutica Responsável:
Edina S. M. Nakamura
CRF- SP n° 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ n° 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Newbridge – County Kildare – Irlanda

Importado e Embalado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5.
CEP 06696-270 – Itapevi – SP
CNPJ n° 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira.

Sac: 0800-7701575

Venda sob prescrição médica.