Bula de Rosuvastatina - 20Mg 30 Comprimidos Legrand Genérico

Para que serve

Rosuvastatina Cálcica deve ser usada como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada.

Em pacientes adultos com hipercolesterolemia Rosuvastatina Cálcica é indicada para:

• Redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados; aumentar o HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb). Rosuvastatina Cálcica também diminui ApoB, não-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, e as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I e aumenta ApoA-I nestas populações;
• Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV);
• Redução do colesterol total e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios (por ex.: aférese de LDL), se tais tratamentos não forem suficientes;
• Retardar ou reduzir a progressão da aterosclerose.

Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade

Rosuvastatina Cálcica é indicada para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).

Contraindicação

• Pacientes com hipersensibilidade à Rosuvastatina Cálcica ou aos outros componentes da fórmula; 
• Pacientes com doença hepática ativa; 
• Durante a gravidez, na lactação, e em mulheres com potencial de engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como usar

Rosuvastatina Cálcica deve ser administrada por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a ingestão de alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

A faixa de dose usual é de 10mg a 40mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose máxima diária é de 40mg. A dose de Rosuvastatina Cálcica deve ser individualizada de acordo com a meta da terapia e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 2 a 4 semanas.

Posologia para adultos

Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose

A dose inicial habitual é de 10mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de 5mg está disponível para populações especiais de pacientes quando necessário. Para pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20mg.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Recomenda-se uma dose inicial de 20mg uma vez ao dia.

Posologia para crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade

Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose usual é de 5mg a 20mg uma vez ao dia por via oral. A dose deve ser apropriadamente titulada para atingir o objetivo do tratamento. A segurança e eficácia de doses maiores que 20mg não foram estudadas nessa população.

Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica a experiência é limitada a um pequeno número de pacientes (idade igual ou maior que 8 anos).

Poslogia para populações especiais

Idosos

Utiliza-se a faixa de dose habitual.

Pacientes com insuficiência renal

A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dose de Rosuvastatina Cálcica não deve exceder 10mg uma vez ao dia.

Pacientes com insuficiência hepática

A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10mg deve ser cuidadosamente considerado.

Raça

A dose inicial de 5mg de Rosuvastatina Cálcica deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos. Tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos. O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de até 20mg.

Polimorfismo genético

Genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm mostrado serem associados com um aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2.

Para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se uma dose máxima de 20mg de Rosuvastatina Cálcica, uma vez ao dia.

Terapia concomitante

A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP).

O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) é maior quando Rosuvastatina Cálcica é administrada concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir).

Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com Rosuvastatina Cálcica.

Em situações em que a coadministração destes medicamentos com Rosuvastatina Cálcica é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de Rosuvastatina Cálcica devem ser cuidadosamente considerados.

Conduta em caso de esquecimento de dose

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Rosuvastatina Cálcica, não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca deve ser tomada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Precauções

Fígado

Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, Rosuvastatina Cálcica deve ser usada com cautela em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma história de doença hepática.

É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes e por 12 semanas após o início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).

Sistema músculo-esquelético

Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos músculo-esqueléticos, como mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes tratados com rosuvastatina.

Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência de rabdomiólise no uso póscomercialização é maior com as doses mais altas administradas. Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK) medidos.

O tratamento com Rosuvastatina Cálcica deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem notadamente elevados (>10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatinoquinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina.

Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.

Nos estudos com Rosuvastatina Cálcica não houve evidência de aumento de efeitos músculo-esqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia.

Entretanto, foi observado um aumento da incidência de miosite e miopatia em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos.

Rosuvastatina Cálcica deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos.

O uso de Rosuvastatina Cálcica deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sépsis; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não-controladas).

Diabetes Mellitus

Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c e de glicose sérica e, em alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes, principalmente em pacientes com alto risco de para o desenvolvimento do diabetes mellitus.

Raça

Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos comparados com pacientes caucasianos.

Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade

A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de um ano.

Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal e/ou hepática.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo de Rosuvastatina Cálcica. A partir do perfil de segurança, não se espera que Rosuvastatina Cálcica afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

A segurança de Rosuvastatina Cálcica durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados.

Este medicamento contém lactose (53,69mg/comprimido de 10mg; 107,38mg/comprimido de 20mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

Reações Adversas

Rosuvastatina Cálcica é geralmente bem tolerado.

Os eventos adversos observados com rosuvastatina cálcica são geralmente leves e transitórios.

Em estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados com rosuvastatina cálcica foram retirados dos estudos devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi comparável à relatada em pacientes recebendo placebo.

Reação comum (?1/100, < 1/10)

Cefaleia, mialgia, astenia, constipação, vertigem, náusea e dor abdominal.

Reação incomum (?1/1000, <1/100)

Prurido, exantema e urticária.

Reação rara (?1/10.000, <1/1000)

Miopatia (incluindo miosite), reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise e pancreatite.

Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência de reações adversas ao fármaco tende a aumentar com a elevação da dose.

Efeitos músculo-esqueléticos

Raros casos de rabdomiólise, os quais foram ocasionalmente associados com dano da função renal, foram relatados com rosuvastatina e com outras estatinas.

Efeitos laboratoriais

Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado um aumento relacionado à dose das transaminases hepáticas e da CK em um pequeno número de pacientes em tratamento com rosuvastatina.

Foi observado aumento da HbA1c em pacientes tratados com rosuvastatina cálcica.

Foram observados testes de análise de urina anormais (teste de fita reagente positivo para proteinúria) em um pequeno número de pacientes tomando rosuvastatina cálcica e outros inibidores da HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e ela não é um indicativo de doença renal aguda ou progressiva.

Outros efeitos

Em um estudo clínico controlado de longo prazo, rosuvastatina cálcica mostrou não ter efeitos nocivos ao cristalino.

Nos pacientes tratados com rosuvastatina cálcica, não houve danos na função adrenocortical.

Os eventos adversos faringite (rosuvastatina 9,0% vs placebo 7,6%) e outros eventos respiratórios como infecções das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% vs placebo 1,8%), rinite (rosuvastatina 2,2% vs placebo 2,1%) e sinusite (rosuvastatina 2,0% vs placebo 1,8%), foram relatados em estudos clínicos, independentemente da causalidade.

Experiência pós-comercialização

Em adição às relatadas acima, as seguintes reações adversas têm sido relatadas durante a comercialização de rosuvastatina cálcica:

Distúrbios hematológicos em experiência pós-comercialização

Frequência desconhecida

Trombocitopenia.

Distúrbios hepatobiliares em experiência pós-comercialização

Muito raras 

Icterícia e hepatite.

Rara

Aumento das transaminases hepáticas.

Distúrbios músculo-esqueléticos em experiência pós-comercialização

Muito raras

Artralgia.

Frequência desconhecida

Miopatia necrotizante imunomediada.

Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.

Distúrbios do sistema nervoso em experiência pós-comercialização

Muito raras

Perda de memória.

Frequência desconhecida

Neuropatia periférica.

Distúrbios psiquiátricos em experiência pós-comercialização

Frequência desconhecida

Depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas em experiência pós-comercialização

Frequência desconhecida

Ginecomastia.

Crianças e adolescentes de 10 – 17 anos de idade em experiência pós-comercialização

O perfil de segurança de rosuvastatina cálcica é semelhante em crianças ou adolescentes e adultos embora elevações de CK > 10 x LSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física, que se resolveram mesmo com a continuação do tratamento, foram observados com maior frequência nos estudos clínicos com crianças e adolescentes.

Entretanto, as mesmas precauções e advertências para os pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina

Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP.

A administração concomitante de Rosuvastatina Cálcica com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia.

Tabela 4. Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos publicados

Esquema posológico da droga coadministrada	Esquema posológico de rosuvastatina	Alteração na ASC de rosuvastatina
Ciclosporina 75mg, duas vezes ao dia a 200mg duas vezes ao dia, 6 meses	10mg uma vez ao dia, 10 dias	7,1-vezes?
Atazanavir 300mg/ritonavir 100mg uma vez ao dia, 8 dias	10mg, dose única	3,1-vezes ?
Simeprevir 150mg uma vez ao dia, 7 dias	10mg, dose única	2,8-vezes ?
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg duas vezes ao dia, 17 dias	20mg uma vez ao dia, 7 dias	2,1-vezes ?
Clopidogrel 300mg iniciais, seguidos por 75mg em 24 horas	20mg, dose única	2 vezes ?
Genfibrozila 600mg duas vezes ao dia, 7 dias	80mg, dose única	1,9-vezes ?
Eltrombopag 75mg uma vez ao dia, 5 dias	10mg, dose única	1,6-vezes ?
Darunavir 600mg/ritonavir 100mg, duas vezes ao dia, 7 dias	10mg uma vez ao dia, 7 dias	1,5-vezes ?
Tipranavir 500mg/ritonavir 200mg duas vezes ao dia, 11 dias	10mg, dose única	1,4-vezes ?
Dronedarona 400mg, duas vezes ao dia	Não disponível	1,4-vezes ?
Itraconazol 200mg uma vez ao dia, 5 dias	10mg ou 80mg, dose única	1,4-vezes ?
Ezetimiba 10mg uma vez ao dia, 14 dias	10mg, uma vez ao dia, 14 dias	1,2-vezes ?
Fosamprenavir 700mg/ritonavir 100mg, duas vezes ao dia, 8 dias	10mg, dose única	?
Aleglitazar 0,3mg, 7 dias	40mg, 7 dias	?
Silimarina 140mg três vezes ao dia, 5 dias	10mg, dose única	?
Fenofibrato 67mg três vezes ao dia, 7 dias	10mg, 7 dias	?
Rifampicina 450mg uma vez ao dia, 7 dias	20mg, dose única	?
Cetoconazol 200mg duas vezes ao dia, 7 dias	80mg, dose única.	?
Fluconazol 200mg uma vez ao dia, 11 dias	80mg, dose única	?
Eritromicina 500mg quatro vezes ao dia, 7 dias	80mg, dose única	20% ?
Baicalina 50mg três vezes ao dia, 14 dias	20mg, dose única	47% ?

? Sem alteração.

Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina

Quando é necessária a coadministração de Rosuvastatina Cálcica com outros medicamentos que conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de Rosuvastatina Cálcica deve ser ajustada. Deve-se iniciar com uma dose de 5mg uma vez dia de Rosuvastatina Cálcica se o aumento esperado na exposição (ASC) for de aproximadamente 2 vezes ou maior.

A dose máxima diária de Rosuvastatina Cálcica deve ser ajustada e então a exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40mg de Rosuvastatina Cálcica administrada sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5mg de Rosuvastatina Cálcica com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10mg de Rosuvastatina Cálcica com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20mg de Rosuvastatina Cálcica com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).

Interação com outros medicamentos

Antiácidos

A administração simultânea de Rosuvastatina Cálcica com uma suspensão de antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50%.

Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi administrado 2 horas após Rosuvastatina Cálcica. A relevância clínica desta interação não foi estudada.

Ácido fusídico

Estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados incluindo rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico.

Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com rosuvastatina pode ser apropriada.

Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados

Varfarina

A farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração com Rosuvastatina Cálcica. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a coadministração de Rosuvastatina Cálcica e varfarina pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina isoladamente.

Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K, recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do tratamento com Rosuvastatina Cálcica ou após ajuste de dose.

Fenofibratos / derivados do ácido fíbrico

Embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase.

Ciclosporina

A coadministração de Rosuvastatina Cálcica com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.

Outros medicamentos

Não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.

Em estudos clínicos, Rosuvastatina Cálcica foi coadministrado com agentes anti-hipertensivos, agentes antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos não demonstraram evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que Rosuvastatina Cálcica em monoterapia não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se Rosuvastatina Cálcica for administrada concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Rosuvastatina Cálcica reduz os níveis elevados de LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides e aumenta o HDL-colesterol. Também reduz a ApoB, o não-HDL-C, o VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (ver Tabelas 1 e 2).

Rosuvastatina Cálcica reduz ainda as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Uma resposta terapêutica à Rosuvastatina Cálcica é evidente em 1 semana após o início da terapia e 90% da resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em até 4 semanas e mantida após esse período.

Tabela 1. Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipos Iia e IIb) (% da média ajustada de mudanças em relação ao início)

Tabela 2. Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo IIb ou tipo IV) (% mediana de mudanças em relação ao início)

Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes tratados com Rosuvastatina Cálcica.

Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, 435 indivíduos foram tratados com Rosuvastatina Cálcica de 20mg a 80mg em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as doses de Rosuvastatina Cálcica mostraram um efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40mg (12 semanas de tratamento), o LDL-C foi reduzido em 53%.

Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta a Rosuvastatina Cálcica 20-40mg titulado em um intervalo de 6 semanas. Na população geral, a redução média de LDL-C foi de 22%.

Nos 27 pacientes com redução de no mínimo 15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a redução média de LDL-C foi de 26% na dose de 20mg e de 30% na dose de 40mg.

Dos 13 pacientes com uma redução de LDL-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou tiveram um aumento de LDL-C.

No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40mg na progressão da aterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, 984 indivíduos com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham <10% acima de 10 anos) e com LDL-C médio de 154,5mg/dL, mas com aterosclerose subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima-média das artérias carótidas), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40mg ou placebo por 2 anos.

A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida comparada com placebo. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da artéria carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados com placebo foi -0,0145mm/ano (IC 95% -0,0196, -0,0093; p< 0,0001).

A mudança a partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014mm/ano (IC 95% -0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p=0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo (+0,0131mm/ano; IC 95% 0,0087, 0,0174; p< 0,0001).

No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex.: regressão) comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo (p=0,0002). A rosuvastatina 40mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança estabelecido para rosuvastatina.

Rosuvastatina Cálcica é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia, independentemente de raça, sexo ou idade, e em populações especiais como diabéticos ou pacientes com hipercolesterolemia familiar.

Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os efeitos da rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular), os pacientes tratados com Rosuvastatina Cálcica 40mg tiveram uma regressão significativa da aterosclerose para todas as três medidas de ultrassom intravascular (IVUS) avaliadas.

No estudo ASTEROID, os pacientes tratados com Rosuvastatina Cálcica atingiram o nível mais baixo de LDL-C (-53%) e os maiores níveis do HDL-C (+ 15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual Rosuvastatina Cálcica pode reduzir a formação e regredir a placa de ateroma.

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia

Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12 semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose de rosuvastatina, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20mg ou placebo diariamente por 12 semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas.

Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente.

A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

Tabela 3. Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o percentual de mudança do valor basal até a semana 12)

No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo 20mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL-C menor que 110mg/dL (2,8mmol/L).

Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi detectado.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol.

Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides.

A lipoproteína de baixa densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.

A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras: ela aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo do LDL, e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL.

A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol).

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL-C e TG altos e HDL-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular.

Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL-C e TG ou do aumento do HDL-C sobre as taxas de mortalidade e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à redução da razão ApoB/ApoA-I.

Propriedades Farmacocinéticas

Rosuvastatina Cálcica é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose.

A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida. A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local primário da síntese de colesterol e da depuração de LDL-C.

Aproximadamente 90% da rosuvastatina ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo.

A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N-desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina.

Propriedades Farmacocinéticas de populações especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. A farmacocinética da rosuvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi similar à de voluntários adultos.

Raça

Estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência grave (depuração de creatinina < 30mL/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.

Polimorfismos genéticos

A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.