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Ultibro é utilizado para facilitar a respiração em pessoas com dificuldade para respirar devido a uma doença pulmonar chamada doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada, grave e muito grave. Quando inalado, ajuda a respirar mais facilmente.

Se você utilizar Ultibro ele ajudará a reduzir os efeitos da DPOC no seu dia a dia.

Como o Ultibro funciona?

Ultibro contém as substâncias ativas chamadas maleato de indacaterol e brometo de glicopirrônio.

O indacaterol é um antagonista beta2-adrenérgico de longa duração e o glicopirrônio é um antagonista muscarínico de longa duração.

Os medicamentos indacaterol e glicopirrônio pertencem a um grupo de medicamentos chamados broncodilatadores.

Quando você inala Ultibro, ele ajuda você a respirar mais facilmente.

Na DPOC, os músculos ao redor das vias aéreas se contraem, dificultando a respiração. Ultibro bloqueia a contração destes músculos do pulmão e também relaxa os músculos das paredes das pequenas vias onde o ar passa no pulmão. Isto ajuda a abrir as vias aéreas, facilitando a passagem do ar para dentro e para fora do pulmão.

A combinação de indacaterol e glicopirrônio de Ultibro apresentou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a inalação. O efeito se manteve constante durante o intervalo de 24 h entre as doses.

Se você tem dúvidas sobre como Ultibro funciona ou porque este medicamento foi indicado a você, pergunte ao seu médico.

• Se você já teve uma reação incomum ou uma reação alérgica aos princípios ativos, indacaterol ou glicopirrônio, ou a qualquer um dos componentes deste medicamento, listados no início desta bula.

Se isto se aplicar a você, avise seu médico antes de usar Ultibro.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico ou farmacêutico o orientou. Verifique com seu médico ou farmacêutico se você estiver com dúvidas.

Quanto inalar de Ultibro

A dose usual é inalar o conteúdo de uma cápsula ao dia. Não utilizar mais do que o indicado por seu médico.

Quando inalar Ultibro

Você só precisa inalar uma cápsula uma vez ao dia para te ajudar a respirar mais facilmente, uma vez que a ação de Ultibro tem duração de 24 horas. Utilizar Ultibro no mesmo horário todos os dias ajudará a minimizar seus sintomas ao longo do dia e noite e também te ajudará a lembrar de tomá-lo.

Como utilizar Ultibro

Nesta embalagem você encontrará um inalador e cápsulas (em blísteres) que contém o medicamento em pó para inalação.

• Utilize apenas o inalador contido nesta embalagem (inalador de Ultibro) para inalar o pó das cápsulas;
• Não engula as cápsulas;
• As cápsulas devem ser sempre mantidas no blíster e apenas removidas imediatamente antes do uso;
• Retire o alumínio do blíster para abri-lo, não empurre a cápsula através do alumínio;
• Quando você começar uma nova embalagem, utilize um novo inalador de Ultibro contido nesta nova embalagem;
• Descarte cada inalador após 30 dias de uso.

Certifique-se de ler as instruções sobre como utilizar o inalador de Ultibro.

Instruções para utilizar o inalador de Ultibro

Esta parte da bula explica como utilizar e cuidar do seu inalador de Ultibro. Leia atentamente e siga estas instruções.

Se tiver alguma dúvida, converse com seu médico ou farmacêutico.

Sua embalagem de Ultibro

Uma embalagem de Ultibro contém:

• Um inalador de Ultibro;
• Um ou mais blísteres contendo cápsulas de Ultibro para serem utilizadas com o inalador.

Use apenas o inalador fornecido nesta embalagem.

Não use as cápsulas de Ultibro com nenhum outro inalador, e não use o inalador de Ultibro para outros medicamentos em cápsulas.

Não empurre a cápsula através do alumínio para removê-la do blister.

Descarte cada inalador após 30 dias de uso. Consulte o farmacêutico sobre como descartar medicamentos e inaladores.

Não engolir as cápsulas de Ultibro. O pó contido nas cápsulas é para inalação.

Como utilizar o seu inalador

1. Retire a tampa. 

2. Abra o inalador:

• Segure a base do inalador firmemente e incline o bocal para abrir o inalador.

3. Prepare a cápsula:

• Separe um blíster da cartela de blísteres, destacando ao longo da perfuração;
• Pegue um blíster e retire a parte protetora, expondo a cápsula;
• Não empurre a cápsula para fora do blíster.

4. Remova uma cápsula de Ultibro:

• As cápsulas devem sempre ser guardadas dentro do blíster e removidas apenas imediatamente antes do uso;
• Com as mãos secas, remova uma cápsula do blíster;
• Não engolir as cápsulas de Ultibro.

5. Insira uma cápsula:

• Coloque a cápsula dentro do compartimento para cápsulas;
• Nunca coloque uma cápsula diretamente dentro do bocal.

6. Feche o inalador:

• Feche completamente o inalador;
• Você deve ouvir um “click” quando estiver completamente fechado.

7. Perfure a cápsula:

• Segure o inalador para cima, com o bocal apontado para cima;
• Aperte ambos os botões firmemente ao mesmo tempo. Você deve ouvir um “click” quando a cápsula estiver sendo perfurada;
• Não aperte os botões de perfuração mais de uma vez.

8. Libere os botões completamente.

9. Expire:

• Antes de colocar o bocal em sua boca, expire completamente;
• Nunca assopre dentro do bocal.

10. Inale o medicamento. Antes de inspirar:

• Segure o inalador, como demonstrado na figura, com os botões virados para esquerda e direita (não para cima e para baixo);
• Coloque o bocal na sua boca e feche seus lábios firmemente em volta do bocal;
• Inspire rapidamente, mas de forma constante, o mais profundamente que puder. Não aperte os botões de perfuração.

11. Observação:

• Enquanto você inspira pelo inalador, a cápsula gira no compartimento e você deve ouvir um som de vibração. Você sentirá um sabor doce enquanto o medicamento segue para o seu pulmão;
• Se você não ouvir o som de vibração, a cápsula pode estar presa dentro do compartimento. Se isso ocorrer, abra o inalador e cuidadosamente desprenda a cápsula batendo levemente na base do aparelho;
• Não aperte os botões de perfuração para desprender a cápsula;
• Repita as etapas 9 e 10 se necessário.

12. Segure a respiração:

• Continue segurando a sua respiração por pelo menos 5 - 10 segundos ou pelo maior tempo que você confortavelmente conseguir enquanto remove o inalador da sua boca. Então, expire.
• Abra o inalador para ver se ficou algum pó na cápsula. Se houver resíduo de pó na cápsula, feche o inalador e repita as etapas de 9 a 12. A maioria das pessoas é capaz de esvaziar a cápsula com uma ou duas inalações;

Algumas pessoas, ocasionalmente, tossem brevemente após a inalação do medicamento. Se você tossir não se preocupe, pois se a cápsula estiver vazia, você recebeu a dose completa.

13. Remova a cápsula:

• Após você ter terminado de tomar sua dose diária de Ultibro, abra o bocal novamente, remova a cápsula vazia batendo levemente para fora do compartimento e descarte-a; 
• Feche o inalador e recoloque a tampa.

Não armazene as cápsulas de Ultibro no inalador.

Lembre-se

• Não engula as cápsulas de Ultibro;
• Use apenas o inalador de Ultibro que acompanha esta embalagem;
• As cápsulas de Ultibro devem sempre ser mantidas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso;
• Nunca coloque uma cápsula de Ultibro diretamente no bocal do inalador;
• Não aperte os botões de perfuração mais de uma vez;
• Nunca assopre dentro do bocal do inalador;
• Sempre desarme os botões apertados antes da inalação;
• Nunca lave o inalador com água. Mantenha-o seco;
• Nunca adquira o inalador de Ultibro separadamente;
• Sempre use o inalador novo que acompanha a sua embalagem nova do medicamento Ultibro;
• Não armazene as cápsulas no inalador;
• Sempre mantenha o inalador e as cápsulas de Ultibro em lugar seco.

Informações adicionais

Ocasionalmente, pedaços muito pequenos da cápsula podem passar pela grade e entrar na sua boca. Se acontecer, você pode sentir estes pedaços em sua língua. Não é prejudicial se estes pedaços são engolidos ou inalados.

As chances de a cápsula despedaçar serão aumentadas se a cápsula for perfurada mais de uma vez (etapa 7).

Como limpar seu inalador

Nunca lave seu inalador com água. Se quiser limpar o inalador, passe um pano sem fibras, limpo e seco, dentro e fora do bocal para remover qualquer resíduo de pó. Mantenha seu inalador sempre seco.

Por quanto tempo continuar tomando Ultibro

Continue utilizando Ultibro por quanto tempo seu médico indicar.

DPOC é uma doença crônica e você deverá utilizar Ultibro todos os dias e não apenas quando tiver problemas para respirar ou outros sintomas da DPOC.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Ultibro, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome uma dose assim que possível. No entanto, não inale duas doses no mesmo dia.

Tome a próxima dose no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico, cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de utilizar Ultibro, informe seu médico se alguma destas situações se aplica a você

• Se você é asmático (neste caso, você não deve ser tratado com Ultibro);
• Se você tiver problemas do coração;
• Se você sofre de epilepsia;
• Se você tem problemas da glândula tireoide;
• Se você sofre de diabetes;
• Se você está tomando medicamentos similares para a sua doença pulmonar;
• Se você tem problemas nos rins;
• Se você tem problemas graves no fígado;
• Se você tem um problema nos olhos chamado glaucoma de ângulo fechado;
• Se você tem dificuldade para urinar.

Durante o tratamento com Ultibro, informe seu médico imediatamente se você sentir qualquer um dos sintomas abaixo

Pare de tomar Ultibro e avise seu médico imediatamente se:

• Você sentir um aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar imediatamente após a inalação de Ultibro (sinais de broncoespasmo);
• Você apresentar dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, erupção da pele e coceira (sinais de reação alérgica);
• Deus sintomas da DPOC (falta de ar, chiado, tosse) não melhorarem ou se piorarem durante o seu tratamento;
• Você tiver dor nos olhos ou desconforto, visão temporariamente embaçada, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos; estes podem ser sinais de um quadro agudo de glaucoma de ângulo fechado.

Ultibro é utilizado para a manutenção do tratamento da DPOC. Não utilize Ultibro para tratar crises agudas de falta de ar ou chiados.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Assim como com todos os medicamentos, pacientes utilizando Ultibro podem apresentar reações adversas embora nem todos os apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Se você sentir quaisquer reações adversas graves, pare de tomar este medicamento e informe o seu médico imediatamente.

Comum (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sede excessiva, urinar frequentemente, aumento do apetite com perda de peso, cansaço (altos níveis de açúcar no sangue, conhecido como hiperglicemia);
• Dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, erupção da pele, coceira e urticária (sinais de reação alérgica).

Incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações na visão, pressão do olho aumentada, turvação temporária da visão, halos visuais ou imagens coloridas associadas com olhos vermelhos (estes podem ser sinais de glaucoma);
• Dor em aperto no peito com aumento do suor (sinais de suprimento de sangue e oxigênio insuficientes no coração, que pode ser sinal de um sério problema no coração, tal como doença cardíaca isquêmica);
• Batimentos cardíacos irregulares;
• Dificuldade para respirar com chiado ou tosse (sinais de broncoespasmo paradoxal).

Frequência desconhecida (estas reações também podem ocorrer, no entanto, a frequência é desconhecida)

• Inchaço principalmente na língua, lábios, face e garganta (possíveis sinais de angioedema).

Outras reações adversas possíveis

Outras reações adversas incluem as seguintes listadas abaixo. Se estas reações adversas se tornarem graves, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Nariz entupido, espirros, tosse, dor de cabeça com ou sem febre (sinais de infecção do trato respiratório superior).

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Combinação de dor de garganta, coriza (sinais de nasofaringite);
• Infecção do trato urinário: dor para urinar e urinar frequentemente (sinais de cistite);
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e testa (possíveis sintomas de sinusite ou congestão sinusal);
• Coriza ou nariz entupido;
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Garganta inflamada;
• Mal-estar estomacal, indigestão;
• Cáries;
• Febre;
• Dor no peito;
• Dificuldade e dor para urinar (possíveis sinais de obstrução da bexiga ou retenção urinária).

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor nos músculos, ligamentos, tendões, articulações e ossos;
• Problemas para dormir;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Palpitações (sinais de batimentos cardíacos anormais);
• Boca seca;
• Coceira/erupção da pele;
• Espasmo muscular;
• Dor ou desconforto muscular;
• Sangramento do nariz;
• Inchaço das mãos, tornozelos e pés;
• Cansaço;
• Náusea, vômitos, diarreia e dor abdominal (possíveis sinais de gastroenterite);
• Dor nas extremidades (por ex.: braços e pernas).

Raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Formigamento ou dormência, sensibilidade da pele diminuída.

Frequência é desconhecida (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Alteração da voz (rouquidão).

Se você notar qualquer outro efeito não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pacientes idosos (75 anos de idade ou mais)

Você pode usar Ultibro se você tiver 75 anos de idade ou mais na mesma dose indicada para adultos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Você não deve usar Ultibro se tiver menos de 18 anos de idade.

Gravidez e lactação

Se você está grávida, pensa que está grávida ou está planejando engravidar, ou se você está amamentando, avise seu médico. Ele discutirá com você se você pode utilizar Ultibro.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de usar Ultibro durante a gravidez.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Este medicamento tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, a ocorrência de tontura pode influenciar na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Cada cápsula contém 143 mcg de maleato de indacaterol (equivalente a 110 mcg de indacaterol) e 63 mcg de brometo de glicopirrônio (equivalente a 50 mcg de glicopirrônio).

Cada dose liberada (dose que sai do bocal do inalador) contém 110 mcg de maleato de indacaterol equivalente a 85 mcg de indacaterol e 54 de brometo de glicopirrônio equivalente a 43 mcg de glicopirrônio.

Excipientes: lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Se você inalou mais Ultibro do que deveria ou se alguém acidentalmente utilizou seu medicamento, contate um médico ou hospital imediatamente. Mostre a embalagem de Ultibro. Cuidados médicos podem ser necessários.

Se você inalou Ultibro demais ou se alguém inalou acidentalmente seu medicamento, as seguintes reações podem acontecer:

• Sinais e sintomas anticolinérgicos relacionados ao componente glicopirrônio, tais como náusea, vômitos, vertigem, tontura e visão embaçada.
• Eventos adversos relacionados ao componente indacaterol, tais como batimentos cardíacos irregulares ou acelerados, respiração rápida, confusão, cansaço (sinais de acidose metabólica), fraqueza muscular, espasmo muscular, batimentos cardíacos irregulares (baixos níveis de potássio no sangue), tremores, dores de cabeça, náuseas, vômitos, tontura ou níveis elevados de açúcar no sangue.

Se você acha que está apresentando qualquer um dos eventos adversos acima, contate um médico ou hospital para recomendações imediatamente. Apresente a caixa de Ultibro. Atenção médica pode ser necessária.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações relacionadas ao uso Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)

A administração concomitante de indacaterol e glicopirrônio inalados oralmente no estado de equilíbrio (steady-state) das duas drogas não afetou a farmacocinética (pK) de nenhuma das drogas.

Nenhum estudo de interação fármaco-fármaco específico foi conduzido com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa). As informações sobre as possíveis interações Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) foram baseadas no potencial de cada um de seus princípios ativos.

Interações relacionadas ao indacaterol

Investigações in vitro indicaram que o indacaterol teve potencial insignificante para causar interações metabólicas com medicamentos nos níveis de exposição sistêmica alcançados nas práticas clínicas

Bloqueadores beta-adrenérgicos

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito dos agonistas beta₂-adrenérgicos. Portanto, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) não deve ser administrado concomitantemente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões fortes para seu uso. Quando necessário, os bloqueadores beta-adrenérgicos cardiosseletivos devem ser os de preferência, embora devam ser administrados com cautela.

Medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QTc

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa), como outros agonistas beta₂-adrenérgicos, deve ser administrado com cautela em pacientes que estão sendo tratados com inibidores de monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, pois qualquer efeito desses medicamentos no intervalo QT pode ser potencializado. Os medicamentos que prolongam o intervalo QT podem aumentar o risco de arritmia ventricular.

Agentes simpatomiméticos

A administração concomitante de agentes simpatomiméticos (isolados ou como parte de uma terapia combinada) pode potencializar os efeitos adversos do indacaterol.

Hipocalemia

Tratamento concomitante com derivados de metilxantinas, esteroides ou diuréticos depletores de potássio podem potencializar o possível efeito de hipocalemia dos agonistas beta₂-adrenérgicos.

Interação medicamentosa baseada em metabolismo etransportadores

A inibição dos principais mecanismos de clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não tem impacto na segurança das doses terapêuticas de indacaterol. Estudos de interação medicamentosa foram realizados utilizando inibidores potentes e específicos de CYP3A4 e P-gp (por ex., cetoconazol, eritromicina, verapamil e ritonavir). O verapamil foi usado como o inibidor prototípico de P-gp e resultou no aumento de ASC de 1,4 a 2 vezes e aumento de 1,5 vezes na C_máx. A coadministração de eritromicina com indacaterol resultou em um aumento na ASC de 1,4 a 1,6 vezes e 1,2 vezes para Cmáx. A inibição combinada de P-gp e CYP3A4 pelo inibidor duplo muito forte cetoconazol, causou um aumento de 2 e 1,4 vezes na ASC e C_máx, respectivamente. O tratamento concomitante com ritonavir, outro inibidor duplo da CYP3A4 e P-gp, resultou em um aumento de 1,6 a 1,8 na ASC enquanto que a C_máx não foi afetada. Tomados juntos, os dados sugerem que o clearance sistêmico é influenciado pela modulação das atividades de P-gp e CYP3A4 e que o aumento de 2 vezes na ASC causado pelo potente inibidor duplo cetoconazol, reflete o impacto da inibição máxima combinada.

A magnitude do aumento da exposição devido às interações medicamentosas não traz nenhuma preocupação de segurança do tratamento com indacaterol em estudos clínicos de até um ano em doses de 600 mcg.

Interações relacionadas ao glicopirrônio

Anticolinérgicos

A coadministração Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) com medicamentos contendo anticolinérgicos inalados não foi estudada, e portanto, assim como para outros medicamentos contendo anticolinérgicos, não é recomendada.

Cimetidina e outros inibiboras do transporte de cátions orgânicos

Em um estudo clínico com voluntários sadios, a cimetidina, um inibidor do transporte de cátions orgânicos, que se pensa contribuir com a excreção renal do glicopirrônio, aumentou a exposição total (ASC) de glicopirrônio em 22% e diminuiu a depuração renal em 23%. Baseado na magnitude destas alterações, nenhuma interação clinicamente relevante com medicamentos é esperada quando glicopirrônio for coadministrado com cimetidina ou outros inibidores do transporte de cátions orgânicos.

Resultados da eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de fase III Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) incluiu cinco estudos: um estudo de 26 semanas, placebo e ativo controlado (indacaterol 150 mcg uma vez ao dia, glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia, tiotrópio aberto 18 mcg uma vez ao dia); um estudo de 26 semanas, ativo controlado (fluticasona/salmeterol 500/50 mcg duas vezes ao dia); um estudo de 64 semanas, ativo controlado (glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia, tiotrópio aberto 18 mcg uma vez ao dia); um estudo de 52 semanas, placebo controlado; e um estudo de tolerância ao exercício de 3 semanas placebo e ativo controlado (tiotrópio uma vez ao dia). Estes estudos envolveram mais de 5.000 pacientes.

Os estudos avaliaram pacientes com diagnóstico clínico de DPOC moderada a muito grave, que tinham 40 anos de idade ou mais, e com histórico de tabagismo de 10 maços-ano ou mais. Destes 4 estudos, o [SHINE] e o [ENLIGHTEN] tiveram VEF₁ pós-broncodilatação entre < 80% e ? 30% do valor normal previsto e VEF₁/CVF médio pós-broncodilatação, menor que 70%. O estudo de 26 semanas, ativo controlado, envolveu pacientes com VEF₁ pós-broncodilatação entre < 80% e ? 40% do valor normal previsto. Em contrapartida, o estudo de 64 semanas envolveu pacientes com DPOC grave a muito grave, com VEF₁ pós-broncodilatação <50% do valor normal previsto.

Efeitos na Função Pulmonar

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) administrado em dose única de 110/50 mcg uma vez ao dia, demonstrou melhoras clinicamente significativas na função pulmonar (medido pelo volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF₁), em vários estudos clínicos.

Em um estudo de fase III, efeitos broncodilatadores foram vistos dentro de 5 minutos após a primeira dose e foram mantidos durante 24 horas após a primeira dose. Durante o estudo de 26 semanas e 52 semanas, não houve atenuação do efeito broncodilatador ao longo do tempo.

VEF₁ nadir

No estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) desfecho primário na semana 26 (p < 0,001) e demonstrou aumentos significativos quando comparado a cada braço de tratamento em monoterapia (indacaterol e glicopirrônio), bem como ao braço de tratamento de tiotrópio (vide Tabela 1).

Tabela 1: VEF₁ nadir pós-dose (média dos mínimos quadrados) no Dia 1 e na Semana 26 (desfecho primário)

Diferença de Tratamento	Dia 1	Semana 26
Placebo	190 mL (p<0,001)	200 mL (p<0,001)
Indacaterol	80 mL (p<0,001)	70 mL (p<0,001)
Glicopirrônio	80 mL (p<0,001)	90 mL (p<0,001)
Tiotrópio	80 mL (p<0,001)	80 mL (p<0,001)

A média do VEF₁ pré-dose (média dos valores obtidos a -45 e -15 min antes da dose da manhã do estudo foi clinicamente e estatisticamente significativa a favor Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) na Semana 26 comparado com fluticasona/salmeterol (100 mL, p < 0,001), na Semana 52 comparado com placebo (189 mL, p < 0,001) e em todas as visitas até a Semana 64 comparado com glicopirrônio (70-80 mL, p-valor < 0,001) e tiotrópio (60-80 mL, p-valor < 0,001).

Pico de VEF₁

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) produziu melhoras estatisticamente significativas no pico do VEF₁ comparado com placebo nas primeiras 4 horas pós-dose no Dia 1 (210 mL, p < 0,001), na Semana 26 (330 mL, p < 0,001), e comparado ao indacaterol (120 mL), glicopirrônio (130 mL), tiotrópio (130 mL) na Semana 26 (p < 0,001 para todas as comparações), e comparado com fluticasona/salmeterol no Dia 1 (70 mL, p < 0,001) e Semana 26 (150 mL, p < 0,001).

VEF₁ área sob a curva (ASC)

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) aumentou o VEF₁ na ASC_0-12 pós-dose (desfecho primário) em 140 mL na Semana 26 (p < 0,001) no estudo ativo controlado comparado com fluticasona/salmeterol.

Início de ação

Nos estudos, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou um rápido início do efeito broncodilatador, estatisticamente significante, no Dia 1 e na Semana 26.

Tabela 2: Início de ação versus placebo, tiotrópio e fluticasona/salmeterol em 5 minutos e 30 minutos no Dia 1 e Semana 26

	Dia 1	Semana 26
Versus placebo
5 minutos 30 minutos	130 mL* 200 mL*	290 mL* 320 mL*
Versus tiotrópio
5 minutos 30 minutos	70 mL* 90 mL*	120 mL* 140 mL*
Versus fluticasona/salmeterol
5 minutos 30 minutos	80 mL* 80 mL*	150 mL* 160 mL*
* p < 0,001 para todas as comparações de tratamento

Dados de Espirometria Seriada

No estudo de 26 Semanas, placebo controlado, uma espirometria seriada de 12 horas foi realizada no Dia 1 (Figura 1) e uma espirometria seriada de 24 horas foi realizada na Semana 26 (Figura 2) em um grupo de 294 pacientes.

Valores de VEF₁ seriados durante 12 horas no Dia 1 e valor de VEF₁ nadir no Dia 2 estão demonstrados na Figura 1, e na Semana 26 na Figura 2.

Melhoras na função pulmonar foram mantidas por 24 horas após a primeira dose e foram consistentemente mantidas durante o período de tratamento de 26 Semanas sem evidências de tolerância.

Figura 1: Perfil de 24 horas da média dos mínimos quadrados do VEF₁ (L) no Dia 1 (FAS -full analysis set – análise completa de dados da espirometria seriada)

Figura 2: Perfil das 23 h 45 min da média dos mínimos quadrados do VEF₁ (L) após 26 semanas de tratamento (FAS - full analysis set – análise completa de dados da espirometria seriada).

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) também apresentou melhoras clinicamente representativas e estatisticamente significantes no VEF₁ comparado com fluticasona/salmeterol em todos os pontos a partir de 5 minutos pós-dose até 12 horas pós-dose, ambos na Semana 12 (p < 0,001) e Semana 26 (p < 0,001) (vide Figura 3).

Figura 3: Perfil da média dos mínimos quadrados do VEF₁ (L) de 5 min até 12 h pós-dose na Semana 12 e na Semana 26 (Dados da Análise Completa).

No estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou melhoras significativas na função pulmonar em geral, comparado com fluticasona/salmeterol, em todos os grupos principais, incluindo idade, gênero, histórico de tabagismo, gravidade da doença e reversibilidade.

Resultados Sintomáticos

Falta de ar

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) reduziu significativamente a falta de ar, avaliada pelo Índice Transicional de Dispneia (Transitional Dyspnea Index, TDI). Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou melhoras clinicamente representativas e estatisticamente significantes na pontuação focal do TDI na Semana 26 quando comparado com placebo (1,09; p < 0,001), tiotrópio (0,51; p = 0,007), e fluticasona/salmeterol (0,76; p = 0,003).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes recebendo Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) responderam com 1 ponto ou mais de melhora na pontuação focal de TDI na Semana 26 comparado com placebo (68,1% e 57,5% respectivamente, p = 0,004). Uma proporção maior de pacientes demonstrou resposta clinicamente significante na Semana 26 com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) quando comparado com tiotrópio (68,1% Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs. 59,2% tiotrópio, p = 0,016) e fluticasona/salmeterol (65,1% Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs. 55,5% fluticasona/salmeterol, p = 0,088 – estatisticamente não significativo).

Qualidade de vida relacionada à saúde

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia demonstrou efeitos estatisticamente significantes na qualidade de vida relacionada à saúde medido a partir do St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na Semana 26 e verificado pela redução na pontuação total do SGRQ comparado com placebo (-3,01; p = 0,002) e tiotrópio (-2,13; p = 0,009) e na Semana 64 comparado com tiotrópio (-2,69; p < 0,001).

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia demonstrou melhora numérica no escore total do SGRQ na Semana 26 em comparação com indacaterol e glicopirrônio (- 1,09 e -1,18, respectivamente).

Uma porcentagem maior de pacientes recebendo Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) respondeu com melhoras clinicamente significativas na pontuação do SGRQ (definido como um decréscimo de ao menos 4 unidades a partir do basal) na Semana 26 comparado com placebo (63,7% e 56,6% respectivamente; p = 0,088 - estatisticamente não significativo) e tiotrópio (63,7% Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs. 56,4% tiotrópio; p = 0,047- estatisticamente significativo), e na Semana 64 quando comparado com glicopirrônio e tiotrópio (57,3% Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) vs. 51,8% glicopirrônio; p = 0,055- estatisticamente não significativo; vs. 50,8% tiotrópio; p=0,051- estatisticamente não significativo, respectivamente).

Atividades diárias

Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou melhora estatisticamente superior versus o tiotrópio na porcentagem de “capacidade, em dias, de realizar atividades diárias” durante as 26 semanas (8,45%, p < 0,001) e demonstrou melhoras numéricas sobre o glicopirrônio (1,87; p = 0,195) e melhoras estatísticas sobre o tiotrópio (4,95; p = 0,001).

Exacerbações da DPOC

Na Semana 64 do estudo, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia, reduziu as taxas de exacerbação da DPOC moderada a grave em 12% quando comparado ao glicopirrônio (p = 0,038) (estaticamente significativo) e em 10% quando comparado ao tiotrópio (p = 0,096) (estaticamente não significativo).

Adicionalmente, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou ser clinica e estatisticamente superior ao glicopirrônio e tiotrópio na redução de todas as taxas de exacerbações de DPOC (leve, moderada e grave), com uma taxa de redução de 15% para Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) quando comparado ao glicopirrônio (p = 0,001) (estaticamente significativo) e 14% quando comparado ao tiotrópio (p = 0,002) (estaticamente significativo).

Quando da primeira exacerbação da DPOC moderada a grave, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou uma redução de 7% no risco quando comparado ao glicopirrônio (p = 0,319) (estaticamente não significativo).

O glicopirrônio e o tiotrópio não demonstraram diferenças na redução do risco.

Utilização de medicação de resgate

Durante 26 semanas, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) uma vez ao dia reduziu significativamente o uso de medicação de resgate (salbutamol) em 0,96 jatos (puffs) por dia (p<0,001) quando comparado com placebo e 0,54 jatos (puffs) por dia (p < 0,001) quando comparado ao tiotrópio no estudo, bem como em 0,39 jatos (puffs) por dia (p = 0,019) quando comparado à fluticasona/salmeterol no estudo.

Durante 64 semanas, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) reduziu o uso de medicação de resgate (salbutamol) em 0,76 jatos (puffs) por dia (p<0,001) quando comparado ao tiotrópio no estudo.

Tolerância ao exercício

Em um estudo de 3 semanas onde a tolerância ao exercício foi aferida através de bicicleta ergométrica com uma carga submáxima (75%) (teste de tolerância ao exercício submáximo), Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) administrado pela manhã, reduziu a hiperinsuflação dinâmica e melhorou a duração do exercício (tempo de exercício) a partir da primeira dose. No primeiro dia de tratamento a capacidade inspiratória durante o exercício melhorou significantemente (250 mL, p<0,001) quando comparada ao placebo. Três semanas após o tratamento a melhora na capacidade inspiratória com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) foi maior (320 mL, p < 0,001) e o tempo de resistência ao exercício aumentou (59,5 segundos, p=0,006) quando comparado ao placebo. Achados similares foram encontrados para tiotrópio.

Medidas do Volume Residual (VR) e da Capacidade Residual Funcional (CRF) através de Pletismografia dão sinais sobre o estreitamento das vias aéreas e refletem a presença de aprisionamento de ar, considerada uma característica típica da DPOC.

No primeiro dia do tratamento, 60 minutos após a dose, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) reduziu o Volume Residual (VR) em 380 mL (p<0,001) quando comparado ao placebo e a CRF em 350 mL (p< 0,001) quando comparado ao placebo. No dia 21, 60 minutos após a dose, reduções adicionais foram vistas para VR em 520 mL (p< 0,001) e CRF em 520 mL (p< 0,001).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agonista beta₂-adrenérgico / anticolinérgico,

Codigo ATC: R03AL04.

Mecanismo de ação

Quando o indacaterol e o glicopirrônio são administrados conjuntamente Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa), promovem um efeito aditivo na eficácia devido aos diferentes mecanismos de ação, atingindo diferentes receptores e vias para obter o relaxamento da musculatura lisa. Devido a diferentes densidades dos receptores beta₂-adrenérgicos e dos receptores muscarínicos M3 em vias aéreas centrais versus vias aéreas periféricas, os beta₂-adrenérgicos devem ser mais efetivos no relaxamento das vias aéreas periféricas , enquanto que os anticolinérgicos podem ser mais efetivos nas vias aéreas centrais . Portanto, para uma ótima broncodilatação em todas as regiões do pulmão humano, a combinação de um agonista beta₂-adrenérgico e de um antagonista muscarínico pode ser benéfica.

A combinação de indacaterol e glicopirrônio Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) apresentou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a inalação. O efeito se manteve constante durante o intervalo de 24 h entre as doses.

Indacaterol

O indacaterol é um agonista beta₂-adrenérgico de “ultra” longa duração para administração uma vez ao dia. Os efeitos farmacológicos dos agonistas beta₂-adrenérgicos, incluindo indacaterol, são pelo menos em parte atribuídos ao estímulo da adenilciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) para 3, 5-monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). O aumento dos níveis de AMPc causam o relaxamento do músculo liso brônquico. Os estudos in vitro mostraram que o indacaterol tem atividade agonista nos receptores beta₂ 24 vezes maior que nos receptores beta₁, e 20 vezes maior que nos receptores beta3. Este perfil seletivo é similar ao do formoterol.

Quando inalado, o indacaterol age localmente nos pulmões como um broncodilatador. O indacaterol é um agonista quase completo dos receptores humanos beta₂-adrenérgicos com potência nanomolar. Em brônquios humanos isolados, o indacaterol tem um rápido início de ação e umalonga duração.

Embora os receptores beta₂-adrenérgicos sejam os predominantes no músculo liso brônquico e os receptores beta₁-adrenérgicos sejam os predominantes no coração humano, há também receptores beta₂-adrenérgicos no coração humano que correspondem de 10% a 50% do total dos receptores adrenérgicos. A função exata dos receptores beta₂-adrenérgicos no coração é desconhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de apresentar efeitos cardíacos, até mesmo os agonistas beta₂-adrenérgicos altamente seletivos.

Glicopirrônio

O glicopirrônio é um antagonista dos receptores muscarínicos (anticolinérgico) de longa duração inalado uma vez ao dia, para manutenção do tratamento da DPOC. Os nervos parassimpáticos são as principais vias broncoconstritoras neurais nas vias aéreas e o tônus colinérgico é o componente reversível chave da obstrução ao fluxo aéreo na DPOC. O glicopirrônio funciona através do bloqueio da ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo liso das vias aéreas, dilatando desta forma as vias aéreas.

Dos cinco subtipos de receptores muscarínicos conhecidos (M1-M5), apenas os subtipos M1-M3 tem uma função fisiológica definida no pulmão humano. O brometo de glicopirrônio é um antagonista muscarínico de alta afinidade destes 3 subtipos de receptores. Foi demonstrada uma seletividade de 4 a 5 vezes maior aos receptores humanos M3 e M1 em comparação com o receptor humano M2 em estudos de ligação competitiva. Ele tem um rápido início de ação conforme evidenciado por parâmetros cinéticos de associação/dissociação dos receptores e pelo início de ação após a inalação nos estudos clínicos.

A ação de longa duração pode ser atribuída em parte à concentração da droga sustentada nos pulmões que se reflete na meia-vida de eliminação terminal do glicopirrônio após a inalação através do inalador de glicopirrônio em comparação com a meia-vida após administração intravenosa (IV).

Os dados farmacocinéticos do pulmão, em ratos após a inalação de brometo de glicopirrônio,apresentam evidências adicionais sobre isto.

Farmacodinâmica

Efeitos primários de farmacodinâmica

A combinação de indacaterol e glicopirrônio Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) demonstrou um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a administração.

O efeito permaneceu constante durante o intervalo de 24 horas.

O efeito broncodilatador médio que derivou de uma série de medições de VEF1 durante 24 horas, foi de 0,32 L após 26 semanas de tratamento quando comparado ao placebo. O efeito foi significativamente maior para Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) quando comparado com indacaterol, glicopirrônio ou tiotrópio isolados (diferença de 0,11 L, para cada comparação), (subgrupo de espirometria seriada).

Não houve evidências de taquifilaxia ao usar Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) ao longo do tempo, quando comparado com placebo ou com seus componentes em monoterapia.

Efeitos secundários de farmacodinâmica

Os efeitos adversos sistêmicos dos agonistas beta₂-adrenérgicos inalatórios e dos antagonistas dos receptores muscarínicos inalatórios são resultado da ativação dos receptores sistêmicos beta₂-adrenérgicos e do bloqueio dos receptores muscarínicos após a absorção sistêmica das drogas. O perfil dos efeitos adversos Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) foi investigado em voluntários sadios e em pacientes com DPOC.

Efeitos na frequência cardíaca

Efeitos na frequência cardíaca em voluntários sadios foram investigados após uma dose única Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 440/220 mcg administradas em quatro etapas e doses separadas por uma hora, e comparadas com os efeitos do placebo, 600 mcg de indacaterol, 200 mcg de glicopirrônio mcg e 200 mcg de salmeterol.

O maior tempo combinado ao aumento da frequência cardíaca para Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) comparado ao placebo foi de +5,69 bpm, sendo que a maior redução foi de -2,51 bpm. No geral, o efeito na frequência cardíaca durante o tempo, não demonstrou um efeito de farmacodinâmica consistente Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa).

A frequência cardíaca em pacientes com DPOC em níveis de doses supra terapêuticas foi investigada Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) em doses de 150/100, 300/100 e 600/100 mcg. Não foram observados efeitos relevantes Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) sobre a frequência cardíaca média após 24 h e na frequência cardíaca avaliada após 30 min, 4 h e 24 h.

Intervalo QT

Os componentes Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) (indacaterol e glicopirrônio), não são conhecidos por terem um potencial de prolongamento do intervalo QT em doses clínicas. O intervalo QT completo (TQT) – estudo em voluntários sadios com doses inaladas de indacaterol de até 600 mcg não demonstrou um efeito clinicamente relevante no intervalo QT. Igualmente para o glicopirrônio, nenhum prolongamento do intervalo QT foi observado em estudo TQT após uma dose inalada de 400 mcg.

Os efeitos Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) no intervalo QTc foram investigados em voluntários sadios após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 440/200 mcg em quatro passos de doses separadas por uma hora. O maior tempo mostrando diferença versus o placebo foi de 4,62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), o maior tempo correspondente à diminuição foi de – 2,71 ms (90% IC – 6,97; 1,54 ms), indicando que Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) não teve impacto relevante no intervalo QT, assim como era esperado pelas propriedades dos seus componentes.

Em pacientes com DPOC, doses de até 600/100 mcg Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) também não tiveram influência aparente no intervalo QTc em avaliações repetidas de ECG, executadas entre 15 minutos e 24 horas após administração. Uma leve proporção aumentada de pacientes teve prolongamentos do intervalo QTc acima de 450 ms no grupo Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 600/100 mcg. O número notável de alterações QTcF versus basal (>30 ms) foi semelhante em todos os grupos de tratamentos de ativo (Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 600/100 mcg, 300/100 mcg, 150/100 mcg e indacaterol 300 mcg), mas foi menor com placebo.

Potássio Sérico e Glicemia

Em voluntários sadios, após a administração Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 440/200 mcg, o efeito no potássio sérico foi muito pequeno (diferença máxima – 0,14 mmol/L quando comparado ao placebo). O efeito máximo na glicose sanguínea foi de 0,67 mmol/L.

Farmacocinética (PK)

Absorção

Após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa), o tempo médio para alcançar o pico das concentrações plasmáticas de indacaterol e glicopirrônio foi de aproximadamente 15 minutos e 5 minutos, respectivamente.

Baseado nos dados in vitro, espera-se que a dose de indacaterol liberada no pulmão seja semelhante para Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 110/50 mcg e indacaterol 150 mcg em monoterapia. O estado de equilíbrio na exposição de indacaterol após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 110/50 mcg foi semelhante ou levemente mais baixa do que a exposição sistêmica após a inalação de indacaterol 150 mcg em monoterapia.

A biodisponibilidade absoluta de indacaterol após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 110/50 mcg variou entre 47% a 66%, enquanto que a de glicopirrônio foi de aproximadamente 40%.

O estado de equilíbrio na exposição de glicopirrônio após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) 110/50 mcg foi semelhante à exposição sistêmica após a inalação de glicopirrônio 50 mcg em monoterapia.

Indacaterol

A concentração sérica de indacaterol aumentou com a administração de doses repetidas uma vez ao dia. O estado de equilíbrio foi atingido dentro de 12 a 15 dias.

A razão do acúmulo médio de indacaterol, isto é, a ASC durante o intervalo de 24 horas no Dia 14 ou Dia 15 comparado ao Dia 1, foi de 2,9 a 3,8 para as doses entre 75 mcg e 600 mcg inaladas uma vez ao dia.

Glicopirrônio

A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio inalado através do inalador de glicopirrônio foi estimada em torno de 40%. Cerca de 90% da exposição sistêmica após a inalação é devida à absorção pulmonar e 10% devida à absorção gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio administrado oralmente foi estimada em torno de 5%.

Após repetidas doses inaladas uma vez ao dia por pacientes com DPOC, o estado de equilíbrio farmacocinético de glicopirrônio foi alcançado dentro de uma semana de tratamento. O pico médio do estado de equilíbrio e as concentrações plasmáticas no nadir de glicopirrônio, em um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia, foram de 166 pg/mL e 8 pg/mL, respectivamente.

Com doses de uma vez ao dia de 100 e 200 mcg, o estado de equilíbrio na exposição ao glicopirrônio (ASC acima do intervalo de dose) foi de cerca de 1,4 a 1,7 vezes maior que após a primeira dose. Dados de excreção urinária, no estado de equilíbrio comparados com a primeira dose, sugerem que a acumulação sistêmica é independente da dose no intervalo de dose de 25 a 200 mcg.

Distribuição

Indacaterol

Após infusão intravenosa, o volume de distribuição (Vz) de indacaterol foi de 2,361 a 2,557 L indicando uma ampla distribuição. In vitro, a ligação às proteínas do soro e do plasma humanos foi de 94,1 a 95,3% e 95,1 a 96,2%, respectivamente.

Glicopirrônio

Após a dose intravenosa, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de glicopirrônio foi de 83 L e o volume de distribuição na fase terminal (Vz) foi de 376 L. O volume aparente de distribuição na fase terminal após a inalação (Vz/F) foi de 7.310 L, que reflete uma eliminação muito mais lenta após a inalação. A ligação de glicopirrônio in vitro às proteínas plasmáticas humanas foi de 38% e 41% nas concentrações de 1 a 10 ng/mL. Estas concentrações foram ao menos 6 vezes maiores que o pico médio atingido no plasma no estado de equilíbrio para um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia.

Biotransformação / Metabolismo

Indacaterol

Após administração oral de indacaterol marcado radioativamente em um estudo ADME (absorção, distribuição, metabolização e excreção) em humanos, o indacaterol inalterado foi o principal componente no soro, responsável por aproximadamente um terço da ASC total relacionado à droga, durante 24 horas. Um derivado hidroxilado foi o metabólito mais proeminente no soro. Os O-glucoronídios fenólicos de indacaterol e o indacaterol hidroxilado foram os outros metabólitos proeminentes. Um diastereoisômero do derivado hidroxilado, um N-glucoronídeo de indacaterol e os produtos C- e N-dialquilados foram os outros metabólitos identificados.

As investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a única isoforma da UGT que metabolizou o indacaterol para O- glucoronídeo fenólico. Os metabólitos oxidativos foram encontrados em incubações com os CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Concluiu-se que a CYP3A4 foi a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do indacaterol. As investigações in vitro indicaram também que o indacaterol é um substrato de baixa afinidade para a bomba de fluxo de P-gp.

Glicopirrônio

Estudos de metabolismo in vitro mostraram vias metabólicas consistentes para o brometo de glicopirrônio entre animais e humanos. Nenhum metabólito específico humano foi encontrado. Foi observada hidroxilação resultando em uma variedade de metabólitos mono- e bi-hidroxilados e hidrólise direta, resultando na formação de derivados do ácido carboxílico (M9).

Investigações in vitro mostraram que diversas isoenzimas CYP contribuem para biotransformação oxidativa do glicopirrônio. A hidrólise à M9 é provavelmente catalisada por membros da família da colinesterase.

Após a inalação, a exposição sistêmica ao M9 foi, em média, na mesma ordem de magnitude do que a exposição ao fármaco inalterado. Uma vez que os estudos in vitro não mostraram metabolismo pulmonar e o M9 teve menor importância na circulação (cerca de 4% do Cmáx e ASC do fármaco inalterado) após a administração intravenosa, se assume que o M9 é formado a partir de frações de doses ingeridas de brometo de glicopirrônio inalado, pela hidrólise pré-sistêmica e/ou via metabolismo de primeira passagem. Após a inalação e também após administração intravenosa, apenas quantidades mínimas de M9 foram encontradas na urina (por ex.: ? 0,5% da dose). Glicuronídeos e/ou sulfatos conjugados do glicopirrônio foram encontrados na urina de humanos após repetidas doses inaladas, respondendo por cerca de 3% da dose.

Estudos inibitórios in vitro demonstraram que o brometo de glicopirrônio não teve capacidade relevante para inibir a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, os transportadores de efluxo MDR1, MRP2 ou MXR, e transportadores de captação OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2.

Estudos de indução de enzimas in vitro não indicaram relevância clínica de indução do brometo de glicopirrônio a qualquer um das isoenzimas do citocromo P450 testadas tanto para UGT1A1 quanto para os transportadores MDR1 e MRP2.

Eliminação

Indacaterol

Nos estudos clínicos que incluíram coleta de urina, a quantidade de indacaterol inalterado excretada pela urina foi geralmente menor que 2% da dose. O clearance renal de indacaterol foi, em média, entre 0,46 e 1,20 L/h. Quando comparado ao clearance sérico de indacaterol de 18,8 a 23,3 L/h, é evidente que o clearance renal tem um papel menor (aproximadamente 2 a 6% do clearance sistêmico) na eliminação do indacaterol disponível sistemicamente.

Em um estudo humano ADME, no qual o indacaterol foi administrado oralmente, a via fecal de excreção foi dominante sobre a via urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas principalmente como droga inalterada (54% da dose) e, de uma forma menor, os metabólitos hidroxilados do indacaterol (23% da dose). A contabilização foi completa com ? 90% da dose recuperada nas excreções.

As concentrações séricas de indacaterol decaíram de uma maneira multifásica com uma meia-vida média terminal entre 45,5 a 126 horas. A meia-vida efetiva, calculada a partir da acumulação do indacaterol após doses repetidas foi de 40 a 56 horas, que são consistentes com o tempo do estado de equilíbrio observado aproximadamente de 12 a 15 dias.

Glicopirrônio

Após administração intravenosa de brometo de glicopirrônio marcado com isótopo de hidrogênio (H3) em humanos, a média de excreção urinária de radioatividade em 48 horas atingiu 85% da dose. Adicionais 5% da dose foram encontrados na bile. Portanto, o balanço da massa estava quase completo.

A eliminação renal do fármaco inalterado somou cerca de 60 a 70% da depuração (clearance) total do glicopirrônio sistemicamente disponível enquanto que processos de depuração não renal somaram cerca de 30 a 40%. A depuração biliar contribuiu com a depuração não renal, no entanto pensa-se que a maioria da depuração não renal é devida ao metabolismo.

Após a inalação de doses únicas entre 50 a 200 mcg de glicopirrônio, repetidas diariamente, por voluntários sadios e por pacientes com DPOC, a média de clearence (depuração) renal do glicopirrônio ficou entre 17,4 e 24,4 L/h. A secreção tubular ativa contribui para a eliminação renal de glicopirrônio. Até 20% da dose foi encontrada na urina como fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas de glicopirrônio diminuíram de forma multifásica. A média da meia-vida de eliminação terminal foi muito mais longa após a inalação (33 a 57 horas) do que após administração intravenosa (6,2 horas) e oral (2,8 horas). O padrão de eliminação sugere uma absorção pulmonar sustentada e/ou transferência do glicopirrônio para a circulação sistêmica e além de 24 horas após a inalação.

Linearidade / Não linearidade

Indacaterol

A exposição sistêmica ao indacaterol aumentou (150 mcg a 600 mcg) proporcionalmente com o aumento da dose. A exposição sistêmica resulta de uma combinação da absorção pulmonar e intestinal.

Glicopirrônio

Em pacientes com DPOC tanto a exposição sistêmica, quanto a excreção urinária total de glicopirrônio na farmacocinética no estado de equilíbrio aumentou quase que proporcionalmente à dose, entre as doses de 50 a 200 mcg.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética em uma população de pacientes com DPOC após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) não indicou nenhum efeito significante na idade, gênero e peso (massa magra), na exposição sistêmica ao indacaterol e ao glicopirrônio. O índice de massa corporal (que é uma correlação entre peso e altura) foi identificado como covariável. Uma correlação negativa entre a exposição sistêmica e o índice de massa corporal (ou peso corpóreo) foi observada; no entanto, nenhum ajuste de dose foi recomendado devido à magnitude da alteração ou da precisão preditiva do índice de massa corporal.

Histórico de tabagismo e VEF1 basal não tiveram efeitos aparentes na exposição sistêmica de indacaterol e glicopirrônio após a inalação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa).

Indacaterol

Uma análise populacional do efeito da idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após inalação indicou que o indacaterol pode ser usado seguramente em todos os grupos de idade e de peso e independente do sexo.

A farmacocinética de indacaterol foi investigada em dois genótipos UGT1A1 diferentes – o genótipo [(TA)₆, (TA)₆] completamente funcional e o genótipo [(TA)₇, (TA)₇] de baixa atividade (síndrome de Gilbert genotípica). O estudo demonstrou que os estados de equilíbrio de ASC e Cmáx do indacaterol foram 1,2 vezes maior no genótipo [(TA)₇, (TA)₇], indicando que a exposição sistêmica do indacaterol é afetado de forma insignificante apenas por esta variação do genótipo UGT1A1.

Glicopirrônio

A análise farmacocinética populacional de dados de pacientes com DPOC identificou peso corporal e idade como fatores que contribuem para a variabilidade entre pacientes na exposição sistêmica. O glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia pode ser utilizado com segurança para grupos de todas as idades e peso corporal.

Gênero, histórico de tabagismo e VEF₁ basal não tiveram efeitos aparentes na exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento hepático

Baseado nas características da farmacocinética clínica dos componentes em monoterapia, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) pode ser utilizado na dose recomendada em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Não existem dados disponíveis para pessoas com comprometimento hepático grave.

Indacaterol

Os pacientes com disfunção hepática leve a moderada não apresentaram mudança relevante no Cmáx ou ASC do indacaterol, bem como nenhuma diferença na ligação proteica entre os pacientes com disfunção hepática leve e moderada e seus controles saudáveis. Estudos em pacientes com disfunção hepática grave não foram realizados.

Glicopirrônio

Estudos clínicos em pacientes com danos hepáticos não foram conduzidos. O glicopirrônio é depurada predominantemente da circulação sistêmica através da excreção renal. Nãó é conhecido que o comprometimento do metabolismo hepático resulte em um aumento clinicamente relevante da exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento renal

Baseado nas características clínicas de farmacocinética dos componentes em monoterapia, Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) pode ser utilizado nas doses recomendadas em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Em pacientes com comprometimento renal grave ou no estágio final da doença que requeiram diálise Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) deve ser utilizado apenas se o benefício esperado superar os riscos potenciais.

Indacaterol

Devido à baixa contribuição da via urinária para a eliminação total de indacaterol do corpo, nenhum estudo foi realizado em indivíduos com insuficiência renal.

Glicopirrônio

Comprometimento renal tem impacto na exposição sistêmica do brometo de glicopirrônio. Um aumento médio moderado na exposição sistêmica total (ASC final) de até 1,4 vezes foi observado em voluntários com comprometimento renal leve a moderato e até 2,2 vezes em voluntários com comprometimento renal grave e estágio final da doença renal. Utilizando uma análise farmacocinética populacional, concluiu-se que em pacientes com DPOC e com comprometimento renal leve e moderado (taxa de filtração glomerular e GFR ? 30 mL/min/1,73m2) o glicopirrônio pode ser utilizado na dose recomendada.

Etnia

Quando corrigido pelo índice de massa corporal, nenhum efeito estatisticamente significante na etnia (Japoneses versus não Japoneses) foi encontrado para exposição em ambos os componentes.

Indacaterol

Nenhuma diferença entre os subgrupos étnicos foi identificada. Experiência de tratamento limitada está disponível para a população negra.

Glicopirrônio

Não houve grandes diferenças na exposição sistêmica total (ASC) entre voluntários Japoneses e Caucasianos após a inalação de brometo de glicopirrônio. Dados insuficientes de farmacocinética estão disponíveis para outras etnias ou raças.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Informações relacionadas ao Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa)

Um programa de estudos toxicológicos realizado com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) incluíram avaliações de segurança farmacológicas in vitro e in vivo, estudo via inalatória de toxicidade de 2 semanas em ratos e cães, estudo via inalatória de toxicidade de 13 semanas em cães e estudo via inalatória de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos. Aumento na frequência cardíaca foi aparente após a administração de cada monoterapia individualmente e Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) durante estudos de segurança cardiovascular ou estudos de toxicidade em doses repetidas em cães. Os efeitos na frequência cardíaca com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) aumentaram em magnitude e duração quando comparados com as alterações observadas para cada componente isolado, consistente com uma resposta aditiva. A dose mais alta de indacaterol administrada em monoterapia ou na combinação Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) foi associada a uma incidência e gravidade semelhantes de lesões de músculos papilares no coração de alguns indivíduos durante o estudo de toxicidade de 2 semanas em cães.

O encurtamento do intervalo PR, a largura de P, QT que refletiu a frequência cardíaca aumentada e a diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica também foram demonstrados após o tratamento com Maleato de Indacaterol +Brometo de Glicopirrônio (substância ativa) durante o estudo de farmacologia de segurança cardiovascular em cães. Uma estimativa da margem de segurança é baseada nas lesões dos músculos papilares no coração de cães como as espécies mais sensíveis. O NOAEL de 0,386/0,125 mg/kg/dia (indacaterol/glicopirrônio) no estudo de toxicidade de 13 semanas não apresentou lesões cardíacas e corresponde a exposições sistêmicas baseadas nos valores médios das ASC 0-24h de aproximadamente 64 e 59 vezes maior do que o observado em seres humanos em uma dose de 110/50 mcg (indacaterol/glicopirrônio), para cada componente, respectivamente.

Informações relacionadas ao indacaterol

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para humanos baseados nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução. Os efeitos de indacaterol vistos em estudos de toxicidade em cães foram principalmente no sistema cardiovascular e consistiram em taquicardia, arritmias e lesões do miocárdio. Estes efeitos são conhecidos como efeitos farmacológicos e podem ser explicados pelas propriedades beta₂-agonistas do indacaterol. Outros efeitos relevantes notados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram irritação leve do trato respiratório superior em ratos, consistindo em rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe. Todos esses achados foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso para a exposição máxima aos humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Efeitos adversos a respeito da fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, desenvolvimento pré e pós-natal podem apenas ser demonstrados em doses maiores que 500 vezes a dose diária de inalação de 150 mcg em humanos (baseado na ASC 0-24h). Os efeitos chamados de aumentos na incidência da variação esquelética foram observados em coelhos. O indacaterol não foi teratogênico em ratos ou coelhos após a administração subcutânea. Estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico. O potencial cardiogênico de indacaterol foi avaliado em um estudo utilizando a droga por via inalatória de 2 anos em ratos e um estudo por via oral de 26 semanas em camundongos transgênicos. Um tratamento durante a vida em ratos resultou em um aumento de incidentes de leiomiomas ovarianos benignos e hiperplasia focal do músculo liso do ovário em doses de aproximadamente 30 vezes a dose de 150 mcg uma vez ao dia para humanos (baseado na ASC 0-24h). Aumentos de leiomiomas no trato genital de ratas fêmeas foram semelhantemente demonstrados com outras drogas agonistas beta₂-adrenérgicas. Um estudo via oral de 26 semanas em camundongos hemizigotos CB6F1/TgrasH2 com indacaterol não demonstrou nenhuma evidência de tumorogenicidade em doses de pelo menos 103 vezes a dose de 150 mcg uma vez ao dia para humanos (baseado na ASC 0-24h).

Informações relacionadas ao glicopirrônio

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para humanos baseados nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade na reprodução e desenvolvimento.

Os efeitos vistos durante os estudos via inalatória de toxicidade de dose repetida foram atribuídos às exacerbações das ações farmacológicas esperadas de glicopirrônio ou leve irritação local. Este incluíram aumentos leves a moderados da frequência cardíaca de cães e uma série de alterações reversíveis associadas com reduções de secreção das glândulas salivar, lacrimal, Harderiana e da faringe em ratos e cães. A opacidade do cristalino observada durante estudos crônicos em ratos têm sido descrita para outros antagonistas muscarínicos e são consideradas alterações espécie-específicas com relevância limitada para uso terapêutico em pacientes. Achados no trato respiratório de ratos incluíram alterações degenerativas/regenerativas e inflamação na cavidade nasal e laringe que são consistentes com irritação local leve. Alterações epiteliais mínimas no pulmão na junção bronquíolo-alveolar também foram observadas em ratos e são consideradas como uma resposta adaptativa leve. Todos esses achados foram observados em exposições consideradas suficientemente em excesso para a exposição máxima aos humanos, e, portanto indicam pouca relevância durante uso clínico.

Estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico para o glicopirrônio. Estudos de carcinogenicidade em camundongos transgênicos utilizando administração por via oral e em ratos utilizando administração por via inalatória não revelou evidência de carcinogenicidade na exposição sistêmica (ASC 0-24h) de aproximadamente 53 vezes maior em camundongos e 75 maior em ratos do que a dose de 50 mcg uma vez ao dia para humanos.

Dados publicados de glicopirrônio não indicam quaisquer problemas de toxicidade reprodutiva. O glicopirrônio não foi teratogênico em ratos ou coelhos após a administração por via inalatória. Estudos de reprodução em ratos e outros dados em animais não indicaram preocupações com relação à fertilidade tanto em machos quanto em fêmeas, no desenvolvimento pré ou pós-natal. O glicopirrônio e seus metabólitos não atravessaram significativamente a barreira placentária de camundongos, coelhas e cadelas prenhes. O glicopirrônio (incluindo seus metabólitos) foi excretado no leite de ratas lactantes e alcançou concentrações no leite até 10 vezes acima do que no sangue destas fêmeas.

Ultibro deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

As cápsulas são amarelas transparentes contendo pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Todo medicamento deve ser mantido longe do alcance das crianças. 

MS 1.0068.1123

Farm. Resp.: Flávia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Venda sob prescrição médica. 

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/08/2016.