Bula de Vytorin - 10Mg + 20 Mg 30 Comprimidos Branco

Não deve ser utilizado por pacientes que

• São hipersensíveis (alérgicos) a ezetimiba, sinvastatina ou a qualquer outro componente dos comprimidos de Vytorin;
• Têm doenças ativas do fígado;
• Estão grávidas ou amamentando;
• Estiverem tomando qualquer um dos seguintes medicamentos: alguns medicamentos antifúngicos (como itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol); inibidores da protease do HIV (como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir); certos inibidores da protease do vírus da hepatite C (tais como boceprevir ou telaprevir); certos antibióticos (como eritromicina, claritromicina ou telitromicina); o antidepressivo nefazodona; medicamentos contendo cobicistate; genfibrozila (um derivado do ácido fíbrico para redução do colesterol); ciclosporina; danazol.

Pergunte a seu médico se não tiver certeza se o seu medicamento está listado acima.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Adultos

Tome diariamente um comprimido de Vytorin 10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80 por via oral, à noite.

Vytorin 10/80 mg aumenta sua chance de desenvolver lesões musculares.

A dose de 10/80 mg só deve ser utilizada por pessoas que: estão tomando Vytorin 10/80 mg por tempo prolongado (há 12 meses ou mais) sem apresentar lesão muscular ou que não precisem tomar outros medicamentos com Vytorin que aumentariam sua chance de ter lesão muscular.

Se você não conseguir atingir a sua meta de colesterol LDL utilizando Vytorin10/40 mg, seu médico deve mudar para outro medicamento para reduzir o colesterol.

Adolescentes (10 a 17 anos de idade)

Tome um comprimido de Vytorin 10/10, 10/20 ou 10/40 por via oral, à noite.

Tom?e Vytorin com ou sem alimentos.

Seu médico pode querer que você tome Vytorin junto com outro medicamento, como fenofibrato, para ajudar a controlar melhor seu colesterol. Se estiver tomando fenofibrato, Vytorin poderá ser tomado junto com o fenofibrato.

Se seu médico prescreveu Vytorin com colestiramina (um sequestrante dos ácidos biliares) ou com qualquer outro sequestrante de ácidos biliares, Vytorin deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o sequestrante de ácidos biliares.

Vytorin deve ser tomado conforme orientação do seu médico. Continue tomando os outros medicamentos para redução de colesterol a menos que seu médico lhe diga para parar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.  Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Vytorin?

Tente tomar Vytorin conforme prescrito. Entretanto, se você não tomar uma dose, apenas reinicie o esquema normal de um comprimido por dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

É importante que você continue tomando Vytorin diariamente, conforme prescrito pelo seu médico.

Mesmo que você esteja tomando medicamento para tratar colesterol alto, é importante fazer o exame de colesterol regularmente. Você deve conhecer seus níveis de colesterol e as metas apropriadas para você.

Informe ao seu médico sobre outros medicamentos que estiver tomando ou que planeja tomar, incluindo os que são vendidos sem receita. Informe também sobre qualquer problema de saúde (incluindo doença ou problemas no fígado) ou alergias que você tem ou já teve.

Informe ao seu médico se você consome quantidades consideráveis de álcool ou se já teve doença do fígado.

Procure seu médico imediatamente se você apresentar dor, dolorimento ou fraqueza musculares sem uma razão evidente (por exemplo, dor causada por exercício físico). Em raras ocasiões, problemas musculares podem ser graves, causando destruição de músculos, o que provoca problemas nos rins que podem levar à morte

O risco de destruição de músculos é maior com doses mais altas de Vytorin, particularmente a dose de 10/80 mg.

O risco de destruição de músculos é também maior em pacientes idosos (65 anos ou mais), do sexo feminino, com problemas nos rins, e em pacientes com problemas de tireoide.

Em estudos clínicos, Vytorin foi geralmente bem tolerado. Os efeitos adversos foram normalmente leves, temporários e semelhantes, em tipo e frequência, aos de pacientes que receberam apenas ezetimiba ou sinvastatina. 

Os efeitos adversos mais comuns relatados foram

Dores musculares, elevações nos exames de sangue da função hepática (transaminases) e/ou muscular (CK).

Foram relatados os seguintes efeitos adversos incomuns

Elevações nos exames de sangue da função hepática, elevações do ácido úrico no sangue, aumento do tempo que leva para o sangue coagular, proteínas na urina, redução de peso, tontura, dor de cabeça, sensação de formigamento, dor abdominal, indigestão, flatulência (gases), náusea, vômitos, dilatação abdominal, diarreia, boca seca, azia, erupção cutânea, coceira, urticária, dor nas articulações, dor, músculos doloridos, fraqueza ou espasmos musculares, dor no pescoço, dor nos braços e pernas, dor nas costas, cansaço ou fraqueza incomuns, sensação de cansaço, dor torácica, inchaço, especialmente das mãos e dos pés, distúrbios de sono, dificuldade para dormir.

Além disso, os seguintes efeitos adversos foram relatados com o uso de comprimidos de Vytorin , ezetimiba ou de sinvastatina (os dois princípios ativos existentes no comprimido de Vytorin)

• Reações alérgicas, incluindo inchaço da face, dos lábios, da língua e/ou da garganta que podem causar dificuldade para respirar ou engolir (o que pode exigir tratamento imediato), erupções na pele e urticária;
• Erupções avermelhadas elevadas, às vezes em forma de círculos que parecem alvos;
• Dor, sensibilidade ou fraqueza muscular (que em casos muito raros podem não passar depois de parar com o uso de Vytorin);
• Alterações em alguns exames laboratoriais de sangue;
• Problemas no fígado (algumas vezes sérios);
• Inflamação do pâncreas;
• Constipação (prisão de ventre);
• Depressão;
• Pedras na vesícula biliar;
• Inflamação da vesícula biliar;
• Memória fraca;
• Perda de memória;
• Confusão;
• Disfunção erétil;
• Problemas respiratórios incluindo tosse persistente e/ou falta de ar ou febre.

Converse com seu médico sempre que apresentar um problema de saúde que considere estar relacionado ao uso de Vytorin.

Se Vytorin foi prescrito para você, seu médico pode solicitar exames de sangue de rotina para verificar o funcionamento do seu fígado antes e depois do início do tratamento e se você tiver quaisquer sintomas de problemas no fígado enquanto você estiver tomando Vytorin

Entre em contato com o seu médico imediatamente se você tiver os seguintes sintomas de problemas no fígado

• Sentir-se cansado ou fraco;
• Perda de apetite;
• Dor no abdome superior;
• Urina escura;
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e amamentação

Não tome Vytorin se estiver grávida, tentando engravidar ou com suspeita de gravidez.

Se você engravidar enquanto estiver tomando Vytorin, interrompa o tratamento e fale com seu médico imediatamente.

Não tome Vytorin se você estiver amamentando. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Idosos

Não há precauções especiais.

Crianças

Vytorin não é recomendado para crianças com menos de 10 anos de idade.

Dirigir ou operar máquinas

Foram relatadas reações adversas com Vytorin que podem afetar sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

As respostas individuais a Vytorin podem variar. 

Cada comprimido contém:

Excipientes: butil-hidroxianisol, ácido cítrico monoidratado, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina e propilgalato.

Tome Vytorin conforme prescrito pelo seu médico. Se tomar uma quantidade de Vytorin maior do que a prescrita, procure o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ezetimiba + sinvastatina

Não foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando ezetimiba e sinvastatina foram administradas concomitantemente.

O ezetimiba + sinvastatina é bioequivalente à ezetimiba e à sinvastatina administradas concomitantemente.

Medicamentos Contraindicados

O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contraindicado:

Inibidores potentes do CYP3A4

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de medicamento. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os medicamentos sabidamente metabolizados pelas isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P450 ou pela N-acetiltransferase. A sinvastatina é metabolizada pelo CYP3A4, mas não apresenta atividade inibitória do CYP3A4, portanto não se espera que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CYP3A4. Os seguintes inibidores potentes do CYP3A4 aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina, um dos componentes de ezetimiba + sinvastatina. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentarem um potente efeito inibitório sobre o CYP3A4 (p. ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona) é contraindicado.

Genfibrozila, Ciclosporina ou Danazol.

Outras Interações Medicamentosas

Bloqueadores dos Canais de Cálcio:

O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de verapamil, diltiazem ou anlodipino.

Inibidores Moderados do CYP3A4:

Pacientes que tomam outros medicamentos conhecidos por apresentarem efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com ezetimiba + sinvastatina, particularmente doses maiores de ezetimiba + sinvastatina, podem apresentar maior risco de miopatia.

Inibidores da proteína transportadora OATP1B1:

A sinvastatina ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração plasmática de sinvastatina ácida e ao aumento do risco de miopatia. 

Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR):

A sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo da BCPR. A administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia. Quando a sinvastatina e um inibidor da BCPR forem coadministrados, um ajuste da dose de sinvastatina poderá ser necessário.

Ácido Nicotínico (Niacina):

Em um estudo que envolveu 15 adultos sadios, a administração concomitante de ezetimiba + sinvastatina (10/20 mg/dia durante 7 dias) causou aumento discreto nas AUCs médias de ácido nicotínico (22%) e do ácido nicotinúrico (19%) administrados como comprimidos de ácido nicotínico de liberação prolongada (1.000 mg durante 2 dias e 2.000 mg durante 5 dias após desjejum pobre em gorduras). No mesmo estudo, a administração concomitante de ácido nicotínico aumentou discretamente as AUCs médias da ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%) e sinvastatina ácida (35%). Esses aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Colchicina:

Houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e ezetimiba + sinvastatina em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se o monitoramento de pacientes que tomam esta combinação.

Outras Interações:

O suco de grapefruit (toranja) contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados por esse sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica. No entanto, devido a quantidades maiores aumentarem significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, o suco de grapefruit (toranja) deve ser evitado durante o tratamento com ezetimiba + sinvastatina.

Anticoagulantes (derivados cumarínicos):

Em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários e outro, pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina, na dose de 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos. O tempo de protrombina, expresso como INR (International Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos pacientes que estavam recebendo anticoagulantes cumarínicos deve ser mensurado antes de se iniciar o tratamento com ezetimiba + sinvastatina e sempre que necessário, durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não está ocorrendo alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou descontinuação de ezetimiba + sinvastatina. A terapia com a sinvastatina não foi associada a sangramento ou a alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam recebendo anticoagulantes.

A administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não exerceu efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina em um estudo que envolveu 12 indivíduos sadios do sexo masculino. Após a comercialização, foi relatado aumento do INR (International Normalized Ratio) em pacientes para os quais se associou a ezetimiba à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava tomando outros medicamentos. O efeito de ezetimiba + sinvastatina sobre o tempo de protrombina não foi estudado.

Antiácidos:

A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre sua biodisponibilidade. Essa diminuição da taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.

Resultados de eficácia

Em estudos clínicos controlados, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a apolipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e aumentou o colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia Primária Ezetimiba + sinvastatina

Cinco estudos multicêntricos, duplo-cegos conduzidos com ezetimiba + sinvastatina em pacientes com hipercolesterolemia primária são relatados: dois foram comparações com sinvastatina, dois foram comparações com atorvastatina e um foi uma comparação com rosuvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e de 12 semanas de duração, 887 pacientes hipercolesterolêmicos foram distribuídos de modo randômico em dez grupos de tratamento: placebo, ezetimiba (10 mg), sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, 10/40 e 10/80.

Quando os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina foram comparados aos que receberam todas as doses de sinvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, os TG, o colesterol não HDL e a proteína C-reativa. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina no colesterol HDL foram semelhantes aos observados com a sinvastatina. Uma análise adicional mostrou que ezetimiba + sinvastatina aumentou significativamente o colesterol HDL em comparação com o placebo (veja tabela 1).

Tabela 1: Resposta a ezetimiba + sinvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração Percentual Médiaa em Relação ao Período Basalb sem Tratamento):

^a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.
^b Período basal - sem hipolipemiante.
^c Doses agrupadas de ezetimiba + sinvastatina (10/10-10/80) reduziram significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, os TG e o colesterol não HDL em comparação com a sinvastatina e aumentaram significativamente o colesterol HDL em comparação com o placebo.

Em um estudo com desenho semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos foram, em geral, consistentes. Em uma análise agrupada desses dois estudos, a resposta dos lípides a ezetimiba + sinvastatina foi semelhante em pacientes com níveis de TG maiores ou menores do que 200 mg/dL.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, com duração de 23 semanas, 710 pacientes com doença arterial coronariana (DAC) ou equivalente de risco de DAC pelos critérios estabelecidos nas diretrizes do Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP) ATP III e colesterol LDL _130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico em quatro grupos de tratamento: administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20 e 10/40) ou 20 mg de sinvastatina. A dose de sinvastatina dos pacientes que não atingiram colesterol LDL < 100 mg/dL foi titulada em intervalos de 6 semanas para a dose máxima de 80 mg. Na 5^a semana, as reduções de colesterol LDL com ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou 10/40 foram significativamente maiores do que as obtidas com 20 mg de sinvastatina.

Além disso, na 5^a semana, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20 ou 10/40 atingiram a meta de colesterol LDL em comparação aos que receberam 20 mg de sinvastatina (veja tabela 2). Os resultados na 5^a semana em termos de redução do colesterol LDL e de porcentagem de pacientes que atingiram a meta de colesterol LDL foram consistentes com os resultados obtidos no final do estudo (23^a semana).

Tabela 2: Resposta a ezetimiba + sinvastatina após 5 Semanas, em Pacientes com DAC ou Equivalentes de Risco de DAC e Colesterol LDL ?130 mg/dL:

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração, 1.902 pacientes com hipercolesterolemia primária que não atingiram a meta de colesterol LDL estabelecida pelo NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para um de oito grupos de tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80) ou atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Quando os pacientes que receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram comparados àqueles que receberam todas as doses de atorvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL e aumentou os níveis de colesterol HDL significativamente mais do que a atorvastatina.

Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina nos TG foram semelhantes aos observados com a atorvastatina (veja tabela 3).

Tabela 3: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a atorvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração Porcentual Médiaa em Relação ao Período Basalb sem Tratamento):

^a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.
^b Período basal - sem hipolipemiante.
^c p< 0,05 para diferença em relação à atorvastatina.
^d p< 0,05 para diferença em relação à atorvastatina em doses equivalentes às do componente sinvastatina em mg.

Em um estudo de titulação forçada, multicêntrico, duplo-cego, com 24 semanas de duração, 788 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para receber a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/10 e 10/20) ou 10 mg de atorvastatina. Nos três grupos de tratamento, a dose de estatina foi titulada até 80 mg em intervalos de 6 semanas. A cada comparação de dose pré-especificada, ezetimiba + sinvastatina causou reduções maiores de colesterol LDL em comparação com a atorvastatina (veja tabela 4).

Tabela 4: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a atorvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração Percentual Média em Relação ao Período Basalb sem Tratamento):

^a Para TG, alteração percentual mediana em relação ao período basal.
^b Período basal - sem hipolipemiante.
^C Atorvastatina: dose inicial de 10 mg titulada para 20 mg, 40 mg e 80 mg na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª semana.
^d ezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/10 titulada para 10/20, 10/40 e 10/80 na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª semana.
^e ezetimiba + sinvastatina: dose inicial de 10/20 titulada para 10/40, 10/40 e 10/80 na 6ª, 12ª, 18ª e 24ª semana.
^f P ?_0,05 para a diferença com atorvastatina na semana especificada.
^g Dados agrupados para doses comuns de ezetimiba + sinvastatina na 18ª e 24ª semana.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 6 semanas de duração, 2.959 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do NCEP ATP III foram distribuídos de modo randômico para um de seis grupos de tratamento: ezetimiba + sinvastatina (10/20, 10/40 ou 10/80) ou rosuvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg). Quando os pacientes que receberam todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram comparados àqueles que receberam todas as doses de rosuvastatina, ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente mais os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL do que a rosuvastatina. Os efeitos de ezetimiba + sinvastatina em relação ao colesterol HDL foram semelhantes aos efeitos observados com a rosuvastatina (veja tabela 5).

Tabela 5: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e a rosuvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração Porcentual Média em Relação ao Período Basalb sem Tratamento):

^a Para TG, alteração porcentual mediana em relação ao período basal.
^b Período basal – sem hipolipemiante.
^c p< 0,05 para diferença em relação à rosuvastatina.
^d p< 0,05 vs. rosuvastatina 10 mg.
^e p< 0,05 vs. rosuvastatina 20 mg.
^f p< 0,05 vs. rosuvastatina 40 mg.

Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 240 pacientes com hipercolesterolemia que já usavam sinvastatina em monoterapia e que não haviam atingido as metas de colesterol LDL do Programa Nacional de Educação Sobre Colesterol (NCEP) (100 a 160 mg/dL, dependendo das características no período basal) foram distribuídos de modo randômico para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo, além da terapia com sinvastatina já em andamento. Entre aqueles que usavam sinvastatina e não haviam atingido as metas de colesterol LDL no período basal (~80%), significativamente mais pacientes distribuídos de modo randômico para a ezetimiba coadministrada com a sinvastatina atingiram as metas de colesterol LDL no final do estudo em comparação com os pacientes distribuídos de modo randômico para o placebo: 76% e 21,5%, respectivamente. As reduções de colesterol LDL correspondentes para ezetimiba ou placebo, administrados concomitantemente com a sinvastatina também foram significativamente diferentes (27% ou 3%, respectivamente). Além disso, a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina diminuiu significativamente o colesterol total, a apo B e os TG em comparação à administração concomitante de placebo e sinvastatina.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com duração de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes melitus tipo 2 que receberam tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona) durante 3 meses, no mínimo, e 20 mg de sinvastatina durante 6 semanas, no mínimo, com colesterol LDL médio de 93 mg/dl, foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg de sinvastatina ou os princípios ativos equivalentes a ezetimiba + sinvastatina 10/20 administrados concomitantemente.

A ezetimiba + sinvastatina 10/20 foi significativamente mais eficaz do que a duplicação da dose de sinvastatina para 40 mg na redução adicional do colesterol LDL (-21% e 0%, respectivamente), do colesterol total (-14% e -1%, respectivamente), da apo B (- 14% e -2%, respectivamente) e do colesterol não HDL (-20% e -2%, respectivamente), além das reduções observadas com 20 mg de sinvastatina. Os resultados para o colesterol HDL e os TG não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento. Os resultados não foram afetados pelo tipo de tiazolidinediona utilizada.

Administração Concomitante com Fenofibrato

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de até 12 semanas, 611 pacientes com hiperlipidemia mista foram distribuídos de modo randômico para receber placebo, ezetimiba + sinvastatina 10/20 apenas, 160 mg de fenofibrato apenas, ou ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 160 mg de fenofibrato.

A ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente ao fenofibrato diminuiu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, a apo B, o colesterol não-HDL e os TG em comparação com o fenofibrato administrado isoladamente e reduziu significativamente os níveis de apo B, colesterol não-HDL e TG e aumentou os níveis de colesterol HDL em comparação com ezetimiba + sinvastatina administrado isoladamente (veja tabela 6).

Tabela 6: Resposta a ezetimiba + sinvastatina e fenofibrato Iniciados Concomitantemente em Pacientes com Hiperlipidemia Mista (Alteração Porcentual Medianaa em Relação ao Período Basalb sem Tratamento, após 12 Semanas):

^a Para colesterol HDL, alteração porcentual média em relação ao período basal.
^b Período basal – sem hipolipemiante.

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos (10 a 17 Anos de Idade)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca de 10 a 17 anos de idade (média de idade de 14,2 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe), foram distribuídos de modo randômico para receber a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalentes a ezetimiba + sinvastatina ou sinvastatina apenas. Os critérios de inclusão nesse estudo foram: 1) níveis de colesterol LDL no período basal situados entre 160 e 400 mg/dL e 2) histórico médico e apresentação clínica compatíveis com HFHe. Os pacientes receberam ezetimiba + sinvastatina (10/10, 10/20 ou 10/40) ou sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) durante 6 semanas, ezetimiba + sinvastatinaTM 10/40 ou sinvastatina 40 mg nas 27 semanas seguintes e ezetimiba + sinvastatina 10/10, 10/20, ou 10/40 em esquema aberto, durante 20 semanas, subseqüentemente.

Na 6^a semana, ezetimiba + sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B e colesterol não HDL significativamente mais que a sinvastatina (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol HDL foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja tabela 7). Na 33^a semana, ezetimiba + sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, apo B, TG e colesterol não HDL significativamente mais que a sinvastatina. Os aumentos de colesterol HDL foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Além disso, na 33^a semana, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina 10/40 (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) para colesterol LDL (<110 mg/dL) em comparação com os que receberam sinvastatina 40 mg (27%). Na 53a semana, as alterações porcentuais médias em relação ao período basal para todas as doses de ezetimiba + sinvastatina foram: -39% (colesterol total), - 49% (colesterol LDL), -23% (apo B), +3% (colesterol HDL), -17% (TG) e -46% (colesterol não HDL).

Tabela 7: Resposta a ezetimiba + sinvastatina em Pacientes Adolescentes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica (Alteração Porcentual Médiaa em Relação ao Período Basalb Sem Tratamento):

^a Para TG, alteração porcentual mediana em relação ao período basal.
^b Período basal – sem hipolipemiante.

A segurança e a eficácia das doses acima de 10/40 mg/dia não foram estudadas em crianças. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba + sinvastatina na infância para reduzir a morbidade e a mortalidade na idade adulta não foi estudada.

Ezetimiba

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, envolvendo 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, a ezetimiba diminuiu significativamente o colesterol total (13%), o colesterol LDL (19%), a apo B (14%) e os TG (8%) e aumentou o colesterol HDL (3%) em comparação com o placebo. A redução de colesterol LDL foi consistente em relação à idade, ao sexo, à raça e ao colesterol LDL no período basal. Além disso, a ezetimiba não exerceu efeito nas concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E, no tempo de protrombina e na produção de adrenocorticosteroides pelas suprarrenais.

Sinvastatina

A ezetimiba + sinvastatina contém sinvastatina. Em dois estudos clínicos de grande porte, controlados com placebo, o 4S - Estudo Escandinavo de Sobrevida com a Sinvastatina (N= 4.444 pacientes) e o HPS - Estudo de Proteção do Coração (N= 20.536 pacientes), os efeitos do tratamento com a sinvastatina foram avaliados em pacientes com alto risco de eventos coronarianos devido a doença coronariana preexistente, diabetes, doença vascular periférica e histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral.

A sinvastatina comprovou reduzir o risco de mortalidade por todas as causas (total) ao diminuir as mortes por DAC, o risco de infarto do miocárdio não fatal e de AVC e a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana e não coronariana. O incremento do benefício na morbimortalidade cardiovascular com ezetimiba + sinvastatina, além do já demonstrado com a sinvastatina, não foi estabelecido.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

Foi conduzido um estudo duplo-cego, randômico, com duração de 12 semanas, envolvendo pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo. Foram analisados os dados de um subgrupo de pacientes (n= 14) que recebeu 40 mg de sinvastatina no período basal.O aumento da dose da sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n= 5) reduziu o colesterol LDL em 13% em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina.

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/40 e 10/80 agrupados, n= 9) reduziu o colesterol LDL em 23% em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina. Entre os pacientes que receberam a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina (10/80, n= 5), houve redução de 29% do colesterol LDL em relação ao período basal com 40 mg de sinvastatina.

Prevenção de Eventos Vasculares Maiores na Doença Renal Crônica (DRC)

O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (Study of Heart and Renal Protection - SHARP) foi um estudo multinacional, randômico, controlado com placebo, duplo-cego conduzido em 9438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estava em diálise no período basal.Para o primeiro ano, os pacientes foram distribuídos de modo randômico em uma proporção de 4:4:1, respectivamente, para ezetimiba + sinvastatina 10/20, placebo, ou sinvastatina 20 mg/dia. O braço de 1 ano com sinvastatina foi incluído para possibilitar a comparação de ezetimiba + sinvastatina com a sinvastatina isoladamente quanto à segurança e aos lipídios. Com 1 ano, o braço com sinvastatina isoladamente foi novamente distribuído de modo randômico em uma proporção de 1:1 para ezetimiba + sinvastatina 10/20 ou placebo. No total, 4.650 pacientes foram alocados para ezetimiba + sinvastatina 10/20 e 4.620 para placebo, e foram acompanhados por um período de tempo mediano de 4,9 anos.

Os pacientes tinham idade média de 62 anos, e 63% eram homens, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eGFR) foi de 26,5 mL/min/1,73 m². Não houve nenhum critério de entrada para lipídios. O nível médio de colesterol LDL no período basal foi de 108 mg/dL. Até a medição de 1 ano, o colesterol LDL foi reduzido em 26% em relação ao placebo pela sinvastatina 20 mg isoladamente e em 38% pelo ezetimiba + sinvastatina 10/20. No meio do estudo (2,5 anos) a redução média de colesterol LDL para ezetimiba + sinvastatina em relação ao placebo foi de 32%. Todas as medições lipídicas incluíram pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo.

A comparação primária especificada pelo protocolo SHARP foi uma análise de intenção de tratamento dos "eventos vasculares maiores"(definidos como IM não-fatal ou morte cardíaca, derrame, ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente distribuídos de modo randômico para os grupos de ezetimiba + sinvastatina (n=4.193) ou placebo (n=4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para a coorte total distribuída de modo randômico (no período basal do estudo ou no ano 1) para ezetimiba + sinvastatina (n=4.650) ou placebo (n=4.620), bem como os componentes deste composto.

A análise do desfecho primário mostrou que ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo placebo versus 639 no grupo ezetimiba + sinvastatina) com uma redução do risco relativo de 16% (p=0,001) (veja Figura 1).

A redução do risco para o composto de eventos vasculares maiores foi direcionalmente consistente (isto é, ezetimiba + sinvastatina foi numericamente superior ao placebo) com aquela de toda a coorte de pacientes para os seguintes subgrupos principais pré-definidos no período basal: idade, sexo, diálise versus não-diálise, eGFR, diabetes, doença aterosclerótica pré-existente, pressão arterial, ou tercis dos valores basais de colesterol LDL.

Figura 1: Efeito de ezetimiba Combinada com sinvastatina sobre o Desfecho Primário de Risco de Eventos Vasculares Maiores:

Os componentes individuais de eventos vasculares maiores em todos os pacientes distribuídos de modo randômico são apresentados na Tabela 8. ezetimiba + sinvastatina reduziu significativamente o risco de derrame e de qualquer revascularização, com diferenças numéricas não significativas a favor de ezetimiba + sinvastatina para IM não-fatal e morte cardíaca.

Tabela 8: Eventos Vasculares Maiores por Grupo de Tratamento em Todos os Pacientes Distribuídos de Modo Randômico no SHARP^a:

^aAnálise de Intenção de Tratamento em todos os pacientes do estudo SHARP distribuídos de modo randômico para ezetimiba + sinvastatina ou placebo tanto no período basal como no ano 1.

^b Eventos Ateroscleróticos Maiores; definido como o composto de infarto do miocárdio não-fatal, morte coronariana, derrame não hemorrágico, ou qualquer revascularização.

Características farmacológicas

A ezetimiba + sinvastatina é um hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados e a síntese endógena de colesterol.

Farmacologia Clínica

Mecanismo de Ação

O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da síntese endógena. A ezetimiba + sinvastatina contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos com mecanismos de ação complementares sobre os lipides. A ezetimiba + sinvastatina reduz o colesterol total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a lipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (não-HDL) elevados e aumenta o colesterol ligado a lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) por meio da dupla inibição da síntese e da absorção de colesterol.

Ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol; é ativa por via oral e seu mecanismo de ação difere do de outras classes de compostos redutores de colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido fíbrico e dos fitostanois). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick_C1-Like (NPC1L1), o qual é responsável pela captação intestinal do colesterol e dos fitosteróis. A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção de colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino para o fígado; as estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos propiciam redução complementar de colesterol.

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba + sinvastatina inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba em relação à inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [¹⁴C]-colesterol sem afetar a absorção dos TG, dos ácidos graxos, dos ácidos biliares, da progesterona, do etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Sinvastatina

Após ingestão, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado ao beta-hidroxiácido ativo correspondente, que tem potente atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase (3 hidróxi-3 metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversão da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina mostrou reduzir concentrações normais e elevadas de colesterol LDL. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode envolver a redução da concentração de colesterol VLDL e a indução do receptor de LDL, o que leva à redução da produção e ao aumento do catabolismo do colesterol LDL. A apolipoproteína B também reduz consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol HDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões de colesterol total para colesterol HDL e de colesterol LDL para colesterol HDL são reduzidas.

Farmacocinética

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Eliminação

Características em Pacientes (Populações Especiais)

Insuficiência Renal

Interações Medicamentosas

Toxicologia Animal

Toxicidade Aguda

Em animais, não foi observada toxicidade após doses orais únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba em ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg em cães.

A DL₅₀ oral de sinvastatina em camundongos é de aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, é de aproximadamente 5 g/kg.

Toxicidade Crônica

Carcinogenicidade

Ezetimiba

Em estudos com dois anos de duração conduzidos em ratos e camundongos, a ezetimiba não foi carcinogênica.

Sinvastatina

Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com sinvastatina em ratos e camundongos, foram empregadas doses que variaram de 1 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. Não foi evidenciada incidência de tumor relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi observado aumento estatisticamente significativo (p <_0,05) da incidência de adenomas de células foliculares da tireoide em fêmeas de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno foi limitado a fêmeas de ratos; não foram observadas alterações semelhantes em ratos machos ou em fêmeas que receberam doses mais baixas (até 5 mg/kg/dia). Esses tumores são um efeito secundário que refletem o aumento mediado pela sinvastatina da depuração de hormônio tireoideano em fêmeas de ratos. Não foi evidenciado nenhum outro aumento estatisticamente significativo da incidência de tumor em qualquer tecido em ratos que receberam sinvastatina.

Os dados desses dois estudos indicaram que a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago ocorreu em todos os níveis de dose. Essas alterações gástricas são restritas a uma estrutura anatômica que não é encontrada em seres humanos. Além disso, células idênticas encontradas em outros locais (por exemplo, esôfago e junção anorretal de rato, camundongo e cão) não são afetadas.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73 semanas, em camundongos que receberam sinvastatina em doses de até 400 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos, com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de adenomas das glândulas de Harder. A dose sem efeito,25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), foi estabelecida nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de carcinogenicidade com duração de 92 semanas em camundongos.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com duração de 106 semanas em ratos que receberam doses de sinvastatina que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a dose máxima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao tratamento da incidência de neoplasias hepatocelulares. A dose sem efeito continuou a ser 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), conforme estabelecido no estudo inicial de carcinogenicidade. Também foi observado aumento da incidência de lesões hiperplásicas da tireoide, entretanto esse fato é compatível com o achado prévio de que essa é uma resposta específica da espécie, sem implicações para os seres humanos.

Mutagênese

Ezetimiba + sinvastatina

A combinação de ezetimiba com sinvastatina não foi genotóxica em vários ensaios in vitro e in vivo.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi genotóxica em vários testes in vivo e in vitro.

Sinvastatina

Uma ampla bateria de testes de toxicidade genética in vitro e in vivo foi conduzida com a sinvastatina e o beta-hidroxiácido aberto correspondente, entre os quais ensaios para mutagênese microbiana, mutagênese de células de mamíferos, quebra do DNA monofilamentar e testes para aberrações cromossômicas. Os resultados desses estudos não forneceram evidências de interação entre a sinvastatina ou o beta-hidroxiácido com material genético nas concentrações não citotóxicas solúveis mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses máximas toleradas testadas in vivo.

Reprodução

Ezetimiba

A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não exerceu efeitos na fertilidade ou na função reprodutiva.

Desenvolvimento

Ezetimiba + sinvastatina

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Em coelhas prenhes, observou-se baixa incidência de malformações esqueléticas (vértebras caudais fundidas, número reduzido de vértebras caudais) quando ezetimiba (1.000 mg/kg; ?146 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0_-24h para a ezetimiba total) foi administrada com sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposição à forma farmacologicamente ativa da sinvastatina foi ?246 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0_-24h.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi teratogênica em ratos ou coelhos e não afetou o desenvolvimento pré ou pós-natal.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não causou malformações fetais e não apresentou efeitos no desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de 60 mg/kg/dia do hidroxiácido, o metabólito farmacologicamente ativo da sinvastatina, resultou na diminuição do peso corpóreo materno e na incidência aumentada de reabsorção fetal e malformações esqueléticas em comparação aos controles. Estudos posteriores com doses de até 60 mg/kg/dia desse metabólito mostraram que essas reabsorções e malformações esqueléticas foram consequência da toxicidade materna (lesões na porção abdominal do esôfago associadas à perda de peso materno) específica de roedores e que é altamente improvável que sejam decorrentes de um efeito direto sobre o feto em desenvolvimento.

Embora não tenham sido conduzidos estudos com a sinvastatina, o tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52 vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na área de superfície corpórea em mg/m²) mostrou reduzir os níveis plasmáticos fetais de mevalonato.

Manter em temperatura de até 30°C. Variações comuns da temperatura, relacionadas ao clima, são toleradas. Manter a embalagem fechada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Dizeres Legais