MICOFENOLATO DE SÓDIO 360 MG COM 50 COMPRIMIDOS REV (LIBERAÇÃO RETARDADA) - ACCORD na Ative Medicamentos Especiais

O micofenolato de sódio é usado para prevenir a rejeição ao transplante renal. É usado juntamente com outros medicamentos contendo ciclosporina e corticoides.

Se você tem alguma dúvida sobre como o micofenolato de sódio funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Como o Micofenolato De Sódio Accord Farma funciona?

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O micofenolato de sódio comprimidos revestidos de liberação retardada (gastrorresistentes) pertence à classe de medicamentos conhecida como imunossupressores. Os imunossupressores reduzem a resposta do corpo a agentes reconhecidos como “estranhos” – assim como órgãos transplantados.

Não tome micofenolato de sódio:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao ácido micofenólico, micofenolato de sódio, micofenolato de mofetila ou a qualquer um dos excipientes listados no item “Composição”;
• Se você suspeitar que seja alérgico, solicite orientação do seu médico.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar micofenolato de sódio.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Não quebre ou amasse os comprimidos. Não tome nenhum comprimido que esteja quebrado.

Posologia do Micofenolato De Sódio Accord Farma

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A dose diária recomendada é 1.440 mg (4 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg), tomada em 2 doses separadas de 720 mg cada, de estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimento. Isto significa tomar 2 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg pela manhã e 2 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg à noite.

A primeira dose de 720 mg será dada dentro de 48 horas após o transplante.

Seu médico vai dizer exatamente quantos comprimidos de micofenolato de sódio tomar.

Por quanto tempo tomar micofenolato de sódio

O tratamento continuará enquanto você precisar de imunossupressão para prevenir a rejeição do seu rim transplantado.

Se você parar de tomar micofenolato de sódio

A interrupção do tratamento com micofenolato de sódio pode aumentar o risco de rejeição do rim transplantado. Não pare de tomar o seu medicamento, a menos que seu médico lhe diga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Micofenolato De Sódio Accord Farma?

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Se você se esquecer de tomar micofenolato de sódio, tome-o assim que se lembrar, então, continue a tomá-lo nos horários habituais. Pergunte ao seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O micofenolato de sódio somente será prescrito para você por um médico com experiência em transplantes. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome cuidado especial com micofenolato de sódio:

• Durante exposição à luz solar;
• O micofenolato de sódio reduz o mecanismo de defesa do seu corpo, o que pode aumentar o risco de câncer de pele. Desta forma, você deve limitar sua exposição à luz solar e à luz UV (ultravioleta), utilizando roupa protetora apropriada e aplicando frequentemente protetor solar com um alto fator de proteção;
• Se você já teve hepatite B ou C, micofenolato de sódio pode aumentar o risco de estas doenças reaparecerem. Seu médico poderá realizar análises sanguíneas e verificar se há sintomas destas doenças. Se você apresentar quaisquer sintomas (pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite, urina escura), você deve informar ao seu médico imediatamente;
• Se você apresentar qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre, dor de garganta), lesão e/ou sangramentos inesperados. Neste caso você deve informar imediatamente ao seu médico;
• Se precisar ser vacinado consulte o seu médico antes;
• Se você tem ou teve um distúrbio grave do trato digestivo, como por exemplo úlcera estomacal;
• Se você tem uma deficiência hereditária rara da enzima hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como a síndrome de Lesch-Nyhan (também conhecida como síndrome de Kelley-Seegmiller);
• O uso de micofenolato de sódio em mulheres grávidas pode aumentar o risco de defeitos no bebê e perda da gravidez, incluindo aborto espontâneo. Se você for mulher e estiver em idade fértil: o tratamento com micofenolato de sódio não deve ser iniciado até que seja realizado um teste com resultado negativo para gravidez e você deve utilizar método contraceptivo durante o tratamento e por pelo menos 6 semanas após o término do tratamento. Se você estiver grávida, desconfia que esteja grávida ou pretende engravidar, consulte seu médico;
• Se você estiver amamentando.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar micofenolato de sódio.

Mulheres em idade fértil

Seu médico deve orientá-la quanto ao uso de contraceptivos antes de iniciar o tratamento com micofenolato de sódio. Você deve utilizar contraceptivo antes e durante o tratamento com micofenolato de sódio e por 6 semanas após você ter parado de tomar micofenolato de sódio. Fale com seu médico imediatamente se você engravidar durante o tratamento com micofenolato de sódio.

Homens

Se você é homem sexualmente ativo, você deve utilizar preservativos (camisinha) durante o tratamento com micofenolato de sódio e por 13 semanas após o término do tratamento. Sua parceira também deve utilizar um método contraceptivo efetivo durante o seu tratamento com micofenolato de sódio e por 13 semanas após o término do seu tratamento. Informe seu médico imediatamente se sua parceira engravidar enquanto você estiver tomando micofenolato de sódio.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja usando, ou tenha usado recentemente. Lembre-se de avisar seu médico sobre os medicamentos que você obteve sem prescrição médica como, por exemplo, os antiácidos (medicamentos usados para tratar dispepsia e azia).

É particularmente importante informar ao seu médico se você está tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Azatioprina ou qualquer outro medicamento imunossupressor;
• Colestiramina (medicamento utilizado para tratar altos níveis de colesterol no sangue);
• Aciclovir (medicamento utilizado para tratar herpes);
• Antiácidos que contenham magnésio e alumínio;
• Ganciclovir (medicamento utilizado para tratar infecção por citomegalovírus [CMV]);
• Antes de administrar vacinas vivas atenuadas;
• Contraceptivos orais.

Tomando micofenolato de sódio com alimentos e bebidas

O micofenolato de sódio deve ser tomado sem alimento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todo medicamento, micofenolato de sódio pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem. Algumas das mais frequentes são constipação, diarreia, náuseas, infecções e diminuição de células brancas em seu sangue.

O seu médico fará exames de sangue regulares para monitorar qualquer alteração no número de suas células sanguíneas ou alterações nos níveis de substâncias presentes em seu sangue, como açúcar, colesterol e lipídeos.

Algumas reações adversas podem ser graves

• Caso apresente qualquer um desses sinais ou sintomas, informe imediatamente ao seu médico.
• Se você apresentar sintomas de infecção, incluindo febre, calafrio, suor, sensação de cansaço, sonolência ou falta de energia. Se você está tomando micofenolato de sódio você pode estar mais susceptível a infecções do que o usual. Estas podem ocorrer em vários sistemas do seu corpo, mas são mais comuns no trato urinário, sistema respiratório e pele;
• Se você apresentar alterações visuais, perda de coordenação, perda de memória, dificuldade na fala ou compreensão e fraqueza muscular. Esses podem ser sinais e sintomas de uma infecção do cérebro denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Se você apresentar glândulas aumentadas, crescimento novo ou aumentado de pele ou uma alteração de uma pinta existente. Como pode ocorrer em pacientes sob tratamento imunossupressor, um número muito pequeno de pacientes tratados com micofenolato de sódio desenvolveu câncer de pele ou nódulos linfáticos;
• Se você apresentar cansaço não usual, dor de cabeça, falta de ar com exercício ou em repouso, tontura, dor no peito, palidez. Esses são sintomas de anemia (redução de células vermelhas do sangue).

Outras reações adversas podem incluir

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Baixo nível de células brancas no sangue;
• Nível de cálcio reduzido no sangue, algumas vezes com cólicas (hipocalcemia);
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de nível baixo de potássio no sangue) (hipocalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível alto de ácido úrico no sangue) (hiperuricemia);
• Dor de cabeça, tontura (possíveis sintomas de pressão sanguínea alta) (hipertensão);
• Tontura, delírio (possíveis sintomas de pressão sanguínea baixa) (hipotensão);
• Diarreia.

Algumas reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Hemorragia ou hematomas com mais facilidade do que o normal (sinais de baixo nível de plaquetas no sangue);
• Espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de nível alto de potássio no sangue) (hipercalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível baixo de magnésio no sangue) (hipomagnesemia);
• Excessiva aflição emocional, preocupação (sintomas de ansiedade);
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor de cabeça, tontura, possivelmente com náuseas (possíveis sintomas graves de pressão sanguínea alta (piora da hipertensão);
• Falta de ar, respiração com dificuldade (possíveis sintomas de dispneia ou dispneia de esforço);
• Dor (por exemplo, no abdômen, estômago);
• Constipação;
• Indigestão;
• Flatulência
• Fezes amolecidas;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Cansaço;
• Febre;
• Resultados anormais no teste de função hepática ou renal;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Fraqueza (astenia);
• Dor muscular (mialgia);
• Inchaço nas mãos, tornozelos ou pés (possíveis sintomas de edema periférico).

Algumas reações adversas incomuns (ocorre em menos de 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Cisto contendo líquido linfático;
• Dificuldade em dormir, tremores;
• Congestão pulmonar;
• Falta de ar;
• Arrotos;
• Mau hálito;
• Obstrução intestinal;
• Inflamação do esôfago;
• Fezes escuras ou com sangue;
• Boca seca, lesões no lábio;
• Bloqueio das glândulas salivares, azia, inflamação das gengivas, inflamação do revestimento da cavidade abdominal;
• Sintomas gripais, calafrios;
• Inchaço dos tornozelos e pés;
• Perda de apetite;
• Dor nas costas, dor muscular;
• Queda de cabelo;
• Equimose da pele;
• Acne;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Cansaço dos olhos com coceira, vermelhidão e inchaço, visão turva;
• Ideias delirantes;
• Distúrbios renais, estreitamento anormal do tubo pelo qual a urina passa para fora do corpo, sangue na urina;
• Tosse, dificuldade em respirar, dor ao respirar (possíveis sintomas de doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar fatal).

Outras reações adversas têm frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Rash;
• Febre, dor de garganta, infecções frequentes (possíveis sintomas da falta de células brancas no sangue) (agranulocitose).

Outras reações adversas reportadas com medicamentos semelhantes ao micofenolato de sódio:

Reações adversas adicionais foram relatadas com a classe de medicamentos a qual micofenolato de sódio pertence:

• Inflamação do cólon ou do esôfago;
• Dor abdominal, vômitos, perda de apetite, náuseas (inflamação do pâncreas);
• Perfuração intestinal;
• Sangramento do estômago ou intestino;
• Dor de estômago com ou sem fezes escuras ou com sangue;
• Obstrução intestinal;
• Infecções graves;
• Redução do número de células brancas específicas ou de todas as células do sangue.

Se alguma destas reações adversas afetar você, informe ao seu médico.

Caso apresente outras reações adversas não mencionadas nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico. No entanto, não pare de tomar seus medicamentos a menos que tenha discutido isso com o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

O uso de micofenolato de sódio na gravidez pode aumentar o risco de defeitos de nascença e de perda da gravidez. Se você estiver grávida ou achar que pode estar, ou planeja engravidar, informe ao seu médico. O seu médico irá discutir com você os riscos potenciais de tomar micofenolato de sódio durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação:

Informe ao seu médico se estiver amamentando. Não amamente durante o tratamento com micofenolato de sódio e por até 6 semanas após você ter parado de tomar micofenolato de sódio.

Idosos

O micofenolato de sódio pode ser usado por idosos. Não é necessário ajuste de dose.

Crianças e adolescentes

A experiência com micofenolato de sódio em crianças é muito limitada.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não é provável que micofenolato de sódio afete a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação retardada (gastrorresistentes) de 360 mg, em embalagem com 50 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada (gastrorresistente) de 360 mg contém:

Micofenolato de sódio 384,70 mg*.

*Equivalente a 360 mg de ácido micofenólico.

Excipientes: celulose microcristalina, croscamelose sódica, povidona, talco, dióxido de silício, estearato de magnésio, Acryl-eze pink (ácido metacrílico copolímero, talco, dióxido de titânio, citrato de trietilo, sílica coloidal anidra, bicarbonato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lauril sulfato de sódio), Opacode preto (shellac-45% (20% esterificada) em álcool, álcool isopropílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônia 28%) e álcool isopropílico.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, informe ao seu médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Azatioprina:

Como administração de Micofenolato de Sódio (substância ativa) com azatioprina ainda não foi estudada, estes medicamentos não devem ser administrados em conjunto.

Vacinas de micro-organismos vivos:

Não devem ser administradas em pacientes com resposta imune debilitada. Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para outras vacinas.

Interações observadas a serem consideradas

Aciclovir:

Altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer na presença de disfunção renal. Portanto, existe o potencial destas dois medicamentos competirem pela secreção tubular, resultando em um possível aumento na concentração de ambos, MPAG e aciclovir. Nesta situação os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente.

Agentes gastroprotetores

Antiácidos com hidróxidos de alumínio e magnésio:

A absorção do Micofenolato de Sódio (substância ativa) foi diminuída quando administrado com antiácidos. A administração concomitante de Micofenolato de Sódio (substância ativa) e antiácidos contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de MPA e de 25% na concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de antiácidos (contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com Micofenolato de Sódio (substância ativa).

Inibidores da bomba de prótons:

Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de 1.000mg de MMF e 40mg de pantoprazol duas vezes ao dia, levou ao decréscimo de 27% na AUC de MPA e ao decréscimo de 57% na C_máx de MPA. Entretanto, no mesmo estudo, não foram observadas mudanças na farmacocinética do MPA com a administração concomitante de Micofenolato de Sódio (substância ativa) e pantoprazol.

Ganciclovir:

A farmacocinética do MPA e do MPAG não é afetada pela adição de ganciclovir. O clearance (depuração) de ganciclovir não é afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto, em pacientes com déficit da função renal nos quais Micofenolato de Sódio (substância ativa) e ganciclovir são coadministrados, as recomendações de dose de ganciclovir devem ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Tacrolimo:

Em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes transplantados renais estáveis, a farmacocinética do Micofenolato de Sódio (substância ativa) em estado de equilíbrio foi medida durante tratamentos com Neoral® e tacrolimo. A AUC média de MPA foi 19% mais alta e C_máx cerca de 20% menor. De modo inverso, a AUC média e C_máx de MPAG foram cerca de 30% inferior com tacrolimo em relação ao Neoral®.

Ciclosporina A:

A farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes estáveis submetidos a transplante renal tomando O Micofenolato de Sódio (substância ativa) em doses atingindo o estado de equilíbrio.

Interações antecipadas a serem consideradas

Colestiramina e medicamentos que interferem na circulação entero-hepática:

Devido a sua capacidade de bloquear a circulação entérica de medicamentos, a colestiramina pode diminuir a exposição ao MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de colestiramina ou medicamentos que interfiram na circulação entero-hepática, pois estas têm o potencial de diminuir a eficácia de Micofenolato de Sódio (substância ativa).

Contraceptivos orais:

Contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto Micofenolato de Sódio (substância ativa) é metabolizado por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante dos contraceptivos orais na farmacocinética de Micofenolato de Sódio (substância ativa). Entretanto, dado que o efeito a longo prazo da administração de Micofenolato de Sódio (substância ativa) na farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é possível que a eficácia dos contraceptivos orais possa ser prejudicialmente afetada.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos foram usados para aprovação de Micofenolato de Sódio (substância ativa) (MPA) em adultos. Ambos foram estudos clínicos controlados de terapia de referência usando como comparador o Cellcept (MMF) comercializado. Ambos demonstraram eficácia e segurança comparáveis ao MMF. O primeiro estudo incluiu 423 adultos com transplante renal de novo (ERLB301) e demonstrou que MPA foi equivalente ao MMF na eficácia e tinha um perfil de segurança comparável. O segundo estudo foi conduzido em 322 receptores de transplante renal de manutenção (ERLB302) e demonstrou que pacientes submetidos a transplante renal recebendo MMF como terapia de manutenção imunossupressora poderia utilizar MPA com segurança, sem comprometer a eficácia. 

Pacientes Adultos com Transplante Renal de novo (Estudo ERLB301) O estudo duplo-cego, duplo-placebo randomizado de novo (ERLB301) foi conduzido em 423 pacientes submetidos a transplante renal (MPA = 213, MMF = 210), com idades entre 18-75 anos, e foi desenhado prospectivamente para testar a equivalência terapêutica de MPA para MMF como medida da incidência de falta de eficácia (ou seja, rejeição aguda comprovada por biópsia (RACB), perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento nos primeiros 6 meses de tratamento (objetivo primário) e pela incidência de morte, perda do enxerto ou perda de acompanhamento aos 12 meses (objetivo coprimário).

Foram administrados aos pacientes MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia dentro de 48 horas pós-transplante, durante 12 meses em combinação com ciclosporina e corticosteroides. Nos grupos de MPA e MMF, 39,4% e 42,9%, respectivamente, receberam a terapia de anticorpos como tratamento de indução.

Com base na incidência de falta de eficácia em 6 meses (MPA 25,8% vs MMF 26,2%, 95% IC: [-8,7, +8,0]) a equivalência terapêutica foi demonstrada. Aos 12 meses, a incidência de RACB, perda de enxerto ou morte foi de 26,3% e 28,1%, e de RACB isolada foi de 22,5% e 24,3% para MPA e MMF, respectivamente. Entre aqueles com RACB, a incidência de rejeição aguda grave foi de 2,1% com MPA e 9,8% com MMF (p = ns).

Tabela 3: Análise do objetivo primário de eficácia e de seus componentes em 6 e 12 meses (Estudo ERLB301)

	MPA 1,44 g/dia (n = 213)	MMF 2 g/dia (n = 210)	IC 95% MPA-MMF
6 meses	n (%)	n (%)
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento	55 (25,8)	55 (26,2)	(-8,7, 8,0)
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia	46 (21,6)	48 (22,9)	(-9,2, 6,7)
Perda do enxerto ou morte	8 (3,8)	11 (5,2)	(-5,4, 2,5)
Perda do enxerto	7 (3,3)	9 (4,3)	(-4,6, 2,6)
Morte	1 (0,5)	2 (1,0)
Perda de acompanhamento*	3 (1,4)	0
12 meses
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento	60 (28,2)	59 ( 28,1)	(-8,5, 8,6)
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia	48 (22,5)	51 (24,3)	(-9,8, 6,3)
Perda do enxerto ou morte	10 (4,7)	14 (6,7)	(-6,4, 2,4)
Perda do enxerto	8 (3,8)	9 (4,3)	(-4,3, 3,2)
Morte	2 (0,9)	5 (2,4)
Perda de acompanhamento*	5 (2,3)	0

*Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem rejeição aguda prévia comprovada por biópsia, perda do enxerto ou morte. Os critérios para a equivalência terapêutica foram atendidos: o IC 95% para a diferença na incidência da variável primária (RACB, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento no mês 6) foi inteiramente mantido no intervalo (12%, 12% ).

A segurança global e os perfis hematológicos foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Eventos adversos suspeitos do fármaco foram 51,1% e 60,5% no MPA vs MMF, respectivamente. Nenhuma diferença na incidência global de infecção foi observada. A incidência global de infecções graves foi de 22,1% no grupo MPA e 27,1% no grupo MMF. A incidência de pneumonia grave foi menor no grupo MPA (0,5% vs 4,3%, p = 0,01). Nenhuma diferença na incidência geral de eventos adversos GI foi observada (80,8% vs 80%, p = ns, MPA vs MMF, respectivamente).

Pacientes adultos com Transplante Renal em Manutenção (Estudo ERLB302)

O estudo de manutenção foi realizado em 322 pacientes transplantados renais (MPA = 159, MMF = 163), com idades entre 18 e 75 anos, com pelo menos 6 meses pós-transplante recebendo MMF 2 g/dia em combinação com a ciclosporina, com ou sem corticosteroides por pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes foram randomizados 1:1 para MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia durante 12 meses.

O parâmetro de eficácia foi a incidência de falta de eficácia (por exemplo, RACB, perda do enxerto ou morte) aos 6 e 12 meses. Aos 12 meses, taxas semelhantes de falta de eficácia (MPA 2,5%; MMF 6,1%; p = ns), rejeição aguda comprovada por biópsia (MPA 1,3%; MMF 3,1%; p = ns) e rejeição crônica comprovada por biópsia (MPA 3,8%; MMF 4,9%; p = ns) foram observados em ambos os grupos.

Tabela 4: Objetivos secundários de eficácia (Estudo ERLB302)

	Micofenolato de Sódio (substância ativa) 1,44 g/dia (n = 159)	MMF 2 g/dia (n = 163)	(IC 95% ) Micofenolato de Sódio (substância ativa) MMF
6 meses	n (%)	n (%)
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento	6 (3,8)	10 (6,1)	(-7,1, 2,4)
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento	9 (5,7)	11 (6,7)	(-6,4, 4,2)
Rejeição aguda	2 (1,3)	3 (1,8)	(-10,9, 5,5)
Rejeição aguda comprovada por biópsia	2 (1,3)	2 (1,2)	-
Rejeição crônica comprovada por biópsia	4 (2,5)	4 (2,5)	-
Perda de acompanhamento*	4 ( 2,5)	6 (3,7)	-
Perda do enxerto ou morte	0	2 (1,2)	-
12 meses	n (%) n =110	n (%) n = 113	-
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento)	10 (9,1)	14 (12,4)	-
Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento	13 (11,8)	15 (13,3)	-
Perda de acompanhamento*	7 (6,4)	8 (7,1)
Perda do enxerto ou morte	1 (0,9)	4 (3,5)

*Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem RACB, perda do enxerto ou morte.

O estudo de manutenção também demonstrou um perfil de segurança global semelhante, com exceção da incidência de infecções graves (8,8 vs 16%, p <0,05, MPA vs MMF). A incidência de infecções em geral foi de 59% em cada grupo. Pneumonia foi menos observada no grupo MPA (1,9%) do que o grupo MMF (4,9%), mas não foi estatisticamente significativa. Incidência semelhante de eventos adversos GI geral foi observada (69,2 vs 61,8%, MPA vs MMF), embora "qualquer evento adverso GI" foi numericamente mais elevado nos pacientes tratados com MPA até 12 meses (29,6% vs 24,5% no mês 12 ), e o aumento da gravidade da GI tendeu a ser menor nos pacientes em uso de MPA.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressor (código ATC L04 A A06).

Mecanismo de ação

O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da via de-novo para a síntese de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar a via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, que interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos T.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o Micofenolato de Sódio (substância ativa) é amplamente absorvido. De acordo com seu revestimento gastrorresistente, o tempo para concentração máxima de MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro demostraram que a formulação do revestimento gastrorresistente de Micofenolato de Sódio (substância ativa) previne a liberação do MPA sob condições ácidas como no estômago.
Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a absorção gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta foi de 72%.

A farmacocinética de Micofenolato de Sódio (substância ativa) é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a 2.160 mg. Comparado ao jejum, a administração de Micofenolato de Sódio (substância ativa) 720 mg com uma refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não teve efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro farmacocinético mais importante ligado à eficácia. Entretanto, houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA (C_máx). Para evitar a variabilidade na absorção entre as doses MPA, Micofenolato de Sódio (substância ativa) deve ser tomado com estômago vazio.

Distribuição

O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50 litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico glucuronídeo possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A concentração de MPA livre pode aumentar sob condições de diminuição de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática, hipoalbuminemia, uso concomitante de fármacos com alta ligação às proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um risco maior de reações adversas ao MPA.

Biotransformação / metabolismo

A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance (depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA, ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O MPAG é o metabólito predominante do MPA e não manifesta atividade biológica.

Em pacientes estáveis submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente 28% do Micofenolato de Sódio (substância ativa) oral é convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do MPAG é maior do que a do MPA, aproximadamente 15,7 horas e seu clearance (depuração) é 0,45 L/h.

Eliminação

Embora quantidades mínimas de MPA estejam presentes na urina (<1,0%), a maioria do MPA é eliminada pela urina como MPAG. O MPAG secretado na bile está disponível para desconjugação pela flora intestinal. O MPA resultante desta desconjugação pode então ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração de Micofenolato de Sódio (substância ativa), um segundo pico de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a reabsorção do MPA desconjugado.

Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão

Estão apresentados na Tabela 5 os principais parâmetros farmacocinéticos para MPA após administração de Micofenolato de Sódio (substância ativa). A farmacocinética de dose única de Micofenolato de Sódio (substância ativa) prediz a farmacocinética da dose múltipla e da administração crônica de Micofenolato de Sódio (substância ativa). No período inicial pós-transplante, a AUC média do MPA e principal C_máx do MPA foi aproximadamente metade da medida seis meses após o transplante.

Tabela 5: Principais (DP) parâmetros farmacocinéticos de MPA após administração oral de Micofenolato de Sódio (substância ativa) em pacientes submetidos a transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão.

População especial

Insuficiência renal

A farmacocinética do MPA parece ser inalterada sob a variação de função renal de normal até a ausência de função. Em contraposição, a exposição do MPAG aumentou com a diminuição da função renal, sendo a exposição do MPAG aproximadamente 8 vezes maior em anúria. O clearance (depuração) do MPA ou MPAG não foi afetado pela hemodiálise. O MPA livre pode também aumentar significantemente na ocorrência de insuficiência renal. Isto pode ocorrer devido à diminuição da ligação de MPA às proteínas plasmáticas na presença de alta concentração sanguínea de ureia.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose alcoólica, o processo de glucuronidação hepática do MPA foi relativamente pouco afetado pela doença hepática parenquimal. Os efeitos da doença hepática neste processo provavelmente dependem da doença em particular. Entretanto, doença hepática com dano predominantemente biliar, como cirrose biliar primária, pode mostrar um efeito diferente.

Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Existem dados farmacocinéticos limitados do uso de Micofenolato de Sódio (substância ativa) em crianças. Na tabela acima a farmacocinética média de MPA (DP) é mostrada para pacientes pediátricos estáveis de transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão. Uma maior variabilidade da C_máx e AUC de MPA foi notada nestes pacientes pediátricos comparados com pacientes adultos de transplante renal. A AUC média do MPA nesta dose foi maior do que a tipicamente medida em adultos recebendo 720 mg de Micofenolato de Sódio (substância ativa). O clearance (depuração) médio aparente do MPA foi aproximadamente 7,7 L/h. Para uma dose de Micofenolato de Sódio (substância ativa) de 200-300 mg/m² seria esperado resultar em uma AUC de MPA de 30 a 50 ?g.h/mL.

Sexo

Não há diferenças clinicamente significantes com respeito ao sexo na farmacocinética de Micofenolato de Sódio (substância ativa).

Idosos

Baseado em dados preliminares, a exposição de MPA não aparenta variar em grau clinicamente significante em função da idade.

Grupos étnicos / raça

Após uma administração de dose única de 720 mg de Micofenolato de Sódio (substância ativa) em 18 indivíduos japoneses e caucasianos saudáveis, a exposição (AUCinf) para MPA e MPAG foram 15 e 22% menores em indivíduos japoneses comparado com os caucasianos. As concentrações máximas (C_máx) para MPAG foram semelhantes entre as duas populações, no entanto, os indivíduos japoneses tinham C max 9,6% maior para MPA. Estes resultados não sugerem qualquer diferença clinicamente relevante.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagênese, prejuízo da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 104 semanas em ratos, o Micofenolato de Sódio (substância ativa) em doses diárias de até 9 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada resultou em aproximadamente 0,6-1,2 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose recomendada de 1,44 g/dia. Resultados semelhantes foram observados em um estudo paralelo, em ratos, realizado com micofenolato de mofetila.

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 26 semanas em um modelo de rato transgênico P53± (heterozigoto), o Micofenolato de Sódio (substância ativa) em dose diária de até 200 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada foi 200 mg/kg, resultando em aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal (1,44 g/dia).

O potencial tóxico genético do Micofenolato de Sódio (substância ativa) foi determinado em cinco ensaios. O MPA foi genotóxico em ratos no teste linfoma/timidinaquinase, no teste de micronúcleo em células de hamsters chineses V79 e no teste in vivo de micronúcleos de rato. O Micofenolato de Sódio (substância ativa) não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana ou no ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos.

A menor dose que mostrou efeitos tóxicos genéticos em micronúcleos de medula óssea de rato resultou em aproximadamente 3 vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose clínica testada de 1,44 g de Micofenolato de Sódio (substância ativa) por dia. É provável que a atividade mutagênica observada deveu-se a uma alteração na abundância relativa de nucleotídeos no pool celular usado para a síntese de DNA.

O Micofenolato de Sódio (substância ativa) não teve efeito na fertilidade em ratos machos na dose oral de até 40 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa aproximadamente 9 vezes a exposição da dose clínica testada de 1,44 g de Micofenolato de Sódio (substância ativa) por dia. Nenhum efeito na fertilidade nas fêmeas foi observado até a dose de 20 mg/kg, uma dose na qual já foi observada toxicidade materna e embriotoxicidade.

Toxicidade animal e farmacologia

Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os principais órgãos a serem afetados em estudos toxicológicos conduzidos com Micofenolato de Sódio (substância ativa) em ratos e camundongos. Anemia aplástica e regenerativa foi identificada como sendo a toxicidade dose-limite em roedores expostos a MPA.

A avaliação de mielogramas mostrou uma diminuição marcada em células eritroides (eritroblastos policromáticos e normoblastos) e um alargamento dose-dependente do baço e aumento da hematopoese extramedular. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores à exposição clínica da dose recomendada de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio (substância ativa).

O perfil da toxicidade não clínica do Micofenolato de Sódio (substância ativa) parece estar de acordo com efeitos adversos observados em humanos expostos ao MPA, que agora fornecem dados de segurança de maior relevância à população de pacientes.

Doses orais únicas de MPA são moderadamente bem toleradas em ratos (DL50 de 350 – 700 mg/kg), bem toleradas em camundongos ou macacos (DL50 maior que 1.000 mg/kg), e extremamente bem toleradas em coelhos (DL50 maior que 6.000 mg/kg).

Em um estudo de teratologia realizado com Micofenolato de Sódio (substância ativa) em ratos, em dose tão baixa quanto 1 mg/kg, foram observadas malformações na prole, incluindo anoftalmia, exencefalia e hérnia umbilical. A exposição sistêmica a esta dose representa 0,05 vezes a exposição clínica da dose de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio (substância ativa). Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o ácido micofenólico (como sal sódico) causou atrasos de desenvolvimento (reflexo pupilar anormal em fêmeas e separação prepucial nos machos) na maior dose de 3 mg/kg.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O micofenolato de sódio 360 mg é um comprimido vermelho alaranjado, oblongo, biconvexo, chanfrado, com a gravação “M2” à tinta preta impressa em uma face do comprimido, e plano do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS –1.5537.0043

Farm. Resp.:
Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina
CRF-SP nº 74.264

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457, 458 – Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad - Índia
Mfg. Lic. No.: G/1339

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
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