XGEVA 120 MG SOLUÇÃO INJETÁVEL COM 1 FRASCO AMPOLA DE 1,7 ML (REFRIGERADO) - DENOSUMABE - AMGEN na Ative Medicamentos Especiais

Xgeva é indicado para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástase óssea de tumores sólidos.

Como o Xgeva funciona?

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Xgeva contém denosumabe, medicamento composto de uma proteína chamada de anticorpo monoclonal, que interfere na ação de outra proteína envolvida no processo de ativação da degradação óssea.

Consequentemente, o medicamento determina a redução do número e da função dos osteoclastos (células presentes nos ossos e responsáveis pela degradação do tecido ósseo), resultando assim na redução da reabsorção e da destruição ósseas, comumente induzidas pelo câncer.

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de Xgeva.

Seu profissional de saúde não administrará Xgeva em você se você tiver um nível muito baixo de cálcio no sangue que não tenha sido tratado.

A administração deve ser feita por profissional de saúde adequadamente treinado em técnicas de injeção.

Antes de administrar Xgeva, o profissional deve examinar o produto para ver se existem partículas e descoloração. A solução não deve ser utilizada se estiver turva ou descolorida.

Não agite.

Recomenda-se o uso de agulha de calibre 27 na administração do denosumabe. Não recoloque o produto no frasco.

Deve-se descartar todo produto não utilizado ou material residual, de acordo com as normas locais. 

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Posologia do Xgeva

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A dose recomendada de Xgeva é de 120 mg, administrados como injeção subcutânea na coxa, no abdome ou no braço, uma vez a cada 4 semanas.

Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Xgeva?

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Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico ou cirurgião-dentista.

Suplementação de cálcio e vitamina D

Você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D enquanto está sendo tratado com Xgeva, a menos que o seu cálcio no sangue esteja alto. O seu médico discutirá isso com você. Se o nível de cálcio no seu sangue está baixo, seu médico pode decidir fornecer a você suplementos de cálcio antes de iniciar o tratamento com Xgeva.

Baixa quantidade de cálcio no sangue

Seu médico deve acompanhar os níveis de cálcio caso você tenha predisposição à hipocalcemia.

Xgeva pode diminuir os níveis de cálcio em seu sangue. No cenário de pós-comercialização, casos de baixos níveis de cálcio com sintomas graves e morte foram relatados. Por favor informe seu médico imediatamente se você tiver espasmos, contrações musculares ou dores nos músculos e/ou dormência ou formigamento nos dedos ou ao redor da boca durante o tratamento com Xgeva. Você pode ter baixos níveis de cálcio no sangue.

Informe o seu médico se você tem ou teve problemas renais graves, insuficiência renal ou necessitou de diálise, o que pode aumentar o seu risco de obter baixo nível de cálcio no sangue, especialmente se você não toma suplementos de cálcio.

É importante manter uma boa higiene oral durante o tratamento com Xgeva.

O seu médico pode recomendar um exame dental antes de iniciar o tratamento com Xgeva.

Se você estiver sob tratamento dentário ou será submetido a uma cirurgia dentária, informe o seu dentista e oseu médico que você está sendo tratado com Xgeva.

Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível. Se tal procedimento se provar necessário, o médico responsável pelo tratamento ou o cirurgião-dentista devem orientar o tratamento.

Problemas com sua boca, dentes ou mandíbula

Houve relatos de casos de osteonecrose de mandíbula (ONM), doença que acomete os vasos sanguíneos do osso. Converse com seu médico sobre a necessidade de realizar um exame bucal, assim como de considerar um exame dentário baseado em odontologia preventiva apropriada, antes do tratamento com Xgeva.

Por favor, entre em contato o seu médico ou dentista imediatamente se você tiver algum problema com sua boca ou dentes, como dentes soltos, dor ou inchaço enquanto estiver sendo tratado com Xgeva. Os pacientes em quimioterapia, tomando esteroides, em tratamento dentário, que não recebem cuidados dentários de rotina ou têm doenças graves nas gengivas, podem ter um risco maior de desenvolver problemas na mandíbula.

Os pacientes sob suspeita de ONM ou que já desenvolveram essa condição durante o tratamento com Xgeva devem receber cuidados de um cirurgião buco-maxilo-facial.

Fraturas incomuns do osso da coxa

Algumas pessoas desenvolveram fraturas incomuns em seus ossos da coxa. Entre em contato com o seu médico se você tiver uma dor nova ou incomum no quadril, na virilha ou na coxa.

Foram relatadas fraturas atípicas no fêmur (osso localizado na coxa) em pacientes recebendo Xgeva. Essas fraturas podem ocorrer com mínimo ou nenhum trauma em algumas regiões do fêmur e podem ocorrer nos dois lados (em cada fêmur, nas duas coxas). Exames de RX da coxa caracterizam este evento.

Também foram relatadas fraturas atípicas no fêmur em pacientes com certas doenças (por exemplo, deficiência de vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatemia) e com o uso de alguns medicamentos (por exemplo, bisfosfonatos, glicocorticóides, inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram sem terapia que impede a reabsorção.

Informe ao seu médico se durante o tratamento com Xgeva você sentir dores novas ou incomuns na coxa, quadril ou virilha.

Altos níveis de cálcio no sangue após a interrupção do tratamento com Xgeva

Alguns pacientes com tumor ósseo de células gigantes e alguns pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com Xgeva (populações de pacientes para as quais Xgeva não é indicado), desenvolveram altos níveis de cálcio no sangue semanas a meses após a interrupção do tratamento.

Após a interrupção do seu tratamento o médico irá monitorá-lo para sinais e sintomas de altos níveis de cálcio.

Risco de ossos quebrados na coluna após a interrupção do tratamento com Xgeva

Não pare de tomar Xgeva sem antes falar com o seu médico. Após a interrupção do tratamento com Xgeva, pode haver um risco aumentado de ter ossos quebrados em sua coluna, especialmente em pessoas que tiveram uma fratura ou que tiveram osteoporose (uma condição em que os ossos se tornam finos e frágeis).

Insuficiência renal

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Os pacientes com insuficiência renal grave ou que se submetem a diálise correm maior risco de desenvolver hipocalcemia. A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante nesses casos.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Xgeva nos pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas.

Interações medicamentosas

Por favor, informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem uma prescrição.

Você não deve tomar Xgeva junto com outros medicamentos contendo denosumabe ou bisfosfonatos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto, nem todos os tem.

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na experiência de pós-comercialização com Xgeva são apresentadas abaixo.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor óssea, articular e/ou muscular²;
• Dispneia (falta de ar).

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipocalcemia^1,2 (baixa quantidade de cálcio no sangue);
• Hipofosfatemia (baixa concentração de fosfato no sangue);
• Diminuição do apetite;
• Dor persistente ou não cicatrização de feridas na boca ou mandíbula¹;
• Dor nas costas²;
• Dor na mandíbula;
• Dor nas extremidades (dor no braço ou na perna);
• Cansaço;
• Fraqueza generalizada;
• Febre;
• Enjoo;
• Diarreia;
• Prisão de ventre;
• Vômito;
• Aumento de creatinina (uma medida da função renal) no sangue;
• Dor de cabeça;
• Anemia (baixa quantidade de células vermelhas no sangue).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipercalcemia (altos níveis de cálcio no sangue) após descontinuação do tratamento em pacientes com tumor ósseo de células gigantes (população de pacientes para a qual Xgeva não está indicado).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária ou em casos raros, inchaço do rosto, lábios, língua, garganta ou dificuldade em respirar);
• Altos níveis de cálcio no sangue (hipercalcemia) após a interrupção do tratamento em pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com Xgeva;
• Fraturas incomuns do osso da coxa (fraturas atípicas no fêmur);
• Ossos quebrados em sua coluna após a interrupção do tratamento com Xgeva.

¹ Ver “Precauções”.
² Ver “Dados pós-comercialização”.

Dados pós-comercialização

Hipocalcemia grave

Houve relatos de hipocalcemia grave com sintomas, incluindo casos fatais.

Reações de hipersensibilidade

Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas.

Dor musculoesquelética

Foi relatada dor musculoesquelética, incluindo casos graves, em pacientes recebendo Xgeva.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Crianças

Xgeva não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade. O uso de Xgeva não foi estudado em crianças e adolescentes com outros tipos de câncer que se espalham para o osso.

Idosos

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em idosos.

Gravidez

Xgeva não foi testado em mulheres grávidas. É importante dizer ao seu médico se você está grávida, acha que pode estar grávida ou planeja engravidar. Xgeva não é recomendado para uso se você está grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com Xgeva ou antes de 5 meses após a interrupção do tratamento com Xgeva, por favor, informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o Xgeva é excretado no leite materno. É importante dizer ao seu médico se você está amamentando ou planeja fazê-lo. Seu médico então ira ajudá-la a decidir se deve parar de amamentar ou se deve parar de receber Xgeva, considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício do Xgeva para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Xgeva, por favor, informe seu médico.

Peça conselho do seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Xgeva não possui ou possui influência insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Apresentações

Solução injetável 120 mg em embalagens com 1 frasco-ampola de 1,7 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Composição

Cada 1,7 mL contém:

Denosumabe 120 mg.

Excipientes: sorbitol, ácido acético glacial, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com seres humanos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Denosumabe (substância ativa) não afeta a farmacocinética de midazolam, que é metabolizado pelo citocromo P450 34A (CYP34A) o que indica que Denosumabe (substância ativa) não deve afetar a farmacocinética de medicamentos metabolizados por essa enzima.

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no tratamento de osteoporose pós-menopáusica foram demonstradas no Freedom, um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 3 anos. O estudo demonstrou que o Denosumabe (substância ativa) foi eficaz, em comparação com placebo, na redução de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em mulheres na fase de pós-menopausa com osteoporose. Foram recrutadas 7.808 mulheres com 60 a 91 anos de idade, das quais 23,6% tinham principalmente fraturas vertebrais.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 3.906) ou Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 3.902) uma vez a cada 6 meses.

Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi a incidência de novas fraturas vertebrais. As variáveis de eficácia secundárias incluíram a incidência de fraturas não vertebrais e de quadril, avaliadas após 3 anos. 

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, em comparação com placebo. Os 3 desfechos de eficácia em fraturas atingiram o nível de significância estatística (p < 0,05), com base no esquema predefinido de testes sequenciais.

Efeito sobre fraturas vertebrais

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais (desfecho primário), em 68% (relação de risco de 0,32; p < 0,0001), em 3 anos.

As taxas dessas fraturas foram de 7,2% no grupo de placebo e 2,3% no de Denosumabe (substância ativa) (redução de risco absoluto não ajustada de 4,8%). Também se observaram as reduções obtidas em 1 ano (redução de risco relativo de 61%; redução de risco absoluto não ajustada de 1,4%) e em 2 anos (redução de risco relativo de 71%; redução de risco absoluto não ajustada de 3,5%) (para todos, p < 0,0001).

O Denosumabe (substância ativa) também reduziu, em 3 anos, o risco de outras categorias de fratura predefinidas. São elas: novas fraturas vertebrais ou agravamento de fraturas vertebrais (redução do risco relativo de 67%, redução do risco absoluto não ajustada de 4,8%), novas fraturas vertebrais múltiplas (redução do risco relativo de 61%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,0%) e fraturas vertebrais clínicas (redução do risco relativo de 69%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,8%).

As reduções do risco de novas fraturas vertebrais pelo Denosumabe (substância ativa) durante 3 anos foram persistentes e significativas, independentemente do risco basal de fraturas osteoporóticas graves em 10 anos, avaliado pelo Frax(algoritmo de avaliação do risco de fraturas da OMS), e do fato de as mulheres terem fratura vertebral prevalente ou histórico de fratura não vertebral. A idade na avaliação basal, a DMO, a remodelação óssea e o uso prévio de produto medicinal para osteoporose também não influíram nessas reduções.

Em mulheres na fase de pós-menopausa e com mais de 75 anos, o Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de novas fraturas vertebrais (64%) e não vertebrais (16%).

Efeito sobre todas as fraturas clínicas

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o risco de fraturas não vertebrais (desfecho secundário), em 20% (razão de risco de 0,80; p = 0,0106), em 3 anos. As taxas dessas fraturas foram de 8,0% no grupo de placebo e 6,5% no de Denosumabe (substância ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de 1,5%). Este medicamento também diminuiu o risco de fraturas clínicas (redução de risco relativo de 30%, redução do risco absoluto não ajustada de 2,9%), fraturas não vertebrais graves (redução de risco relativo de 20%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,2%) e fraturas osteoporóticas graves (redução de risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de 2,7%) em 3 anos.

Em mulheres com pontuação T basal de DMO do colo do fêmur ? -2,5, o Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de fraturas não vertebrais (redução de risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de 4,1%, p < 0,001) em 3 anos. Tais reduções ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura osteoporótica grave em 10 anos, de acordo com o Frax.

Efeito sobre as fraturas de quadril

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o risco de fraturas de quadril (desfecho secundário), em 40% (razão de risco de 0,60; p = 0,0362), em 3 anos. As taxas dessas fraturas foram de 1,2% no grupo de placebo e de 0,7% no de Denosumabe (substância ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de 0,5%). Tais reduções foram constantes e significativas e ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura de quadril em 10 anos, de acordo com o Frax.

Em mulheres com alto risco de fraturas, conforme definido acima por idade basal, DMO e fratura vertebral prevalente, observou-se redução de 48% no risco relativo com o Denosumabe (substância ativa) (redução do risco absoluto não ajustada de 1,1%).

Em análise post-hoc em mulheres na fase de pós-menopausa, com osteoporose e idade acima de 75 anos, o Denosumabe (substância ativa) reduziu a incidência de fraturas de quadril (62%).

Efeito sobre a densidade mineral óssea (DMO)

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a DMO, em relação ao tratamento com placebo, em todos os locais clínicos medidos após 1, 2 e 3 anos. O aumento em 3 anos foi de 9,2% na coluna lombar, 6,0% no quadril, 4,8% no colo do fêmur, 7,9% no trocânter no quadril, 3,5% no terço distal do rádio e 4,1% no corpo inteiro. Na DMO da coluna lombar, do quadril e do trocânter do quadril, a alteração foi observada no período de um mês após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar em relação à avaliação basal em 96% em mulheres pós menopáusicas após 3 anos. Observaram-se efeitos consistentes sobre a DMO da coluna lombar, independentemente de idade basal, raça, peso/IMC, DMO e nível de remodelação óssea.

Histologia óssea

As avaliações da histologia mostraram ossos com arquitetura e qualidade normais, bem como a redução esperada de remodelação óssea em relação ao tratamento com placebo. Não houve evidências de defeitos de mineralização, osso trançado (não lamelar) ou fibrose de medula.

Estudo de extensão aberto no tratamento de osteoporose pós-menopáusica

Um total de 4.550 pacientes que concluíram o estudo Freedom (N = 7.808) foi recrutado para um estudo de extensão multinacional, multicêntrico, aberto e de braço único, com 7 anos de duração, conduzido para avaliar a segurança e a eficácia em longo prazo de Denosumabe (substância ativa). Todos os pacientes no estudo de extensão receberam Denosumabe (substância ativa) a cada 6 meses em dose única de 60 mg por via subcutânea, bem como suplemento diário de cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Com base nos dados obtidos nos primeiros dois anos do estudo de extensão referentes aos pacientes que receberam Denosumabe (substância ativa) no estudo Freedom e continuaram em tratamento (anos 4 e 5 de tratamento com Denosumabe (substância ativa)), a taxa geral de incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios relatados foi semelhante à observada nos primeiros três anos do estudo Freedom.

Para os pacientes que passaram a receber Denosumabe (substância ativa) após placebo no estudo Freedom, a taxa geral de incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios relatados também foi semelhante à observada nos primeiros três anos do estudo Freedom. Foram observados dois casos de osteonecrose de mandíbula, ambos solucionados.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) manteve baixa incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais nos anos 4 e 5 (2,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma nova fratura vertebral até o mês 24, 2,5% dos pacientes apresentaram fratura não vertebral).

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) continuou a aumentar a DMO na coluna lombar (3,3%), quadril total (1,3%), colo femoral (1,2%) e trocânter (1,8%) nos anos 4 e 5. O aumento percentual na DMO em relação ao período inicial do estudo original Freedom (ou seja, após 5 anos de tratamento), no grupo em longo prazo, foi de 13,8% na coluna lombar, 7,0% no quadril total, 6,2% no colo femoral e 9,7% no trocânter.

Dados clínicos comparativos com os de alendronato em mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea

Em 2 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com ativo, um em mulheres não submetidas a tratamento anterior e outro em mulheres previamente tratadas com alendronato, o Denosumabe (substância ativa) mostrou aumentos significativamente maiores da DMO e reduções dos marcadores de remodelação óssea (por exemplo, CTX sérico), em comparação com alendronato.

Observaram-se aumentos consistentemente maiores da DMO de coluna lombar, quadril, colo do fêmur, trocânter e terço distal do rádio em mulheres tratadas com o Denosumabe (substância ativa), em comparação com as que continuaram a receber alendronato (para todos, p < 0,05).

Eficácia clínica do tratamento da perda óssea associada com ablação hormonal

Tratamento da perda óssea associada com privação androgênica

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no tratamento da perda óssea associada com privação androgênica foram avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 3 anos, em 1.468 homens com câncer de próstata não metastático e idade de 48 a 97 anos.

Os homens com menos de 70 anos também tinham pontuação T de DMO da coluna lombar, do quadril ou do colo do fêmur < -1,0 ou histórico de fratura osteoporótica.

Os pacientes receberam injeções subcutâneas de Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a cada 6 meses, além de suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Observaram-se aumentos significativos da DMO de coluna lombar, quadril e colo do fêmur e trocânter do quadril no período de 1 mês após a dose inicial. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar em 7,9%, do quadril em 5,7%, do colo do fêmur em 4,9%, do trocânter do quadril em 6,9%, do terço distal do rádio em 6,9% e do corpo inteiro em 4,7%, no período de 3 anos, em relação a placebo (p < 0,0001).

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram persistentes independentemente dos dados basais relativos a idade, raça, região geográfica, peso/IMC, DMO, nível de remodelação óssea, duração da privação androgênica e presença de fratura vertebral.

O Denosumabe (substância ativa) reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais, em 62% (razão de risco de 0,38; p < 0,0063), em 3 anos. Também foram observadas as reduções obtidas em 1 ano (redução do risco relativo de 85%; redução do risco absoluto de 1,6%) e 2 anos (redução do risco relativo de 69%; redução do risco absoluto de 2,2%) (para todos, p < 0,01). Este medicamento reduziu ainda em 72% a incidência de mais de uma fratura osteoporótica em um mesmo paciente, em qualquer local, em 3 anos, com relação a placebo (taxa de 2,5% com placebo versus 0,7% com Denosumabe (substância ativa); p = 0,0063).

Tratamento da perda óssea em mulheres sob tratamento com inibidores da aromatase para câncer de mama

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no tratamento da perda óssea decorrente da terapia adjuvante com inibidores da aromatase foram avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 2 anos, em 252 mulheres com câncer de mama não metastático e idade de 35 a 84 anos. As pacientes tinham pontuações T basais de DMO de -1,0 a -2,5 na coluna lombar, no quadril ou no colo do fêmur.

Foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 127) ou placebo (n = 125) uma vez a cada 6 meses. Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO da coluna lombar.

O Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a DMO em todos os locais clínicos medidos, em relação ao tratamento com placebo, após 2 anos: 7,6% na coluna lombar, 4,7% no quadril, 3,6% no colo do fêmur, 5,9% no trocânter do quadril, 6,1% no terço distal do rádio e 4,2% no corpo inteiro. Os aumentos da DMO da coluna lombar já foram significativos 1 mês após a dose inicial.

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram persistentes independentemente de idade inicial, duração da terapia com inibidores da aromatase, peso/IMC, quimioterapia prévia, uso prévio de moduladores dos receptores seletivos de estrogênio (SERM) e tempo desde a menopausa.

Tratamento da osteoporose em homens

A eficácia e a segurança do Denosumabe (substância ativa) no tratamento de homens com osteoporose foram demonstradas em um estudo multinacional, controlado com placebo, duplo-cego, randomizado, com duração de 1 ano, em homens com baixa massa óssea, que apresentaram pontuação T basal de DMO entre -2,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur. Homens com pontuação T basal de DMO entre -1,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur e com histórico de fratura anterior por fragilidade também foram inscritos. Homens com outras doenças (tais como artrite reumatoide, osteogênese imperfeita e doença de Paget) ou em terapias capazes de afetar os ossos foram excluídos deste estudo.

Os 242 homens inscritos no estudo tinham idades na faixa de 31 a 84 anos e foram randomizados para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 121) ou de Denosumabe (substância ativa) 60 mg (n = 121) uma vez a cada 6 meses. Os pacientes também receberam pelo menos 1.000 mg de cálcio e pelo menos 800 UI de suplemento de vitamina D diariamente.

A variável primária de eficácia foi o percentual de mudança na DMO da coluna lombar em 1 ano. As variáveis secundárias de eficácia incluíram o percentual de mudança na DMO do quadril total, do trocânter do quadril, do colo do fêmur e do terço do rádio distal em 1 ano e mudança no telopeptídeo C (CTX) no dia 15.

O tratamento com Denosumabe (substância ativa) aumentou significativamente a DMO a partir do momento basal na coluna lombar e em todas as regiões esqueléticas (fêmur proximal, rádio distal) em 1 ano. O Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar em 4,8%, a DMO do quadril total em 2,0%, do trocânter do quadril em 2,3%, a DMO do colo do fêmur em 2,2% e a DMO do terço rádio distal em 0,9%, em comparação com o placebo.

Aumentos na DMO da coluna lombar, do quadril total e do trocânter do quadril foram observados em até 6 meses. Denosumabe (substância ativa) aumentou a DMO da coluna lombar a partir do momento basal em 94,7% dos homens em 1 ano.

Foram observados efeitos consistentes na DMO da coluna lombar independentemente da idade, da raça, do peso/índice de massa corporal (IMC), da DMO e de remodelação óssea.

Histologia e histomorfometria do osso

Foi obtido um total de 29 amostras de biópsia da crista óssea da região transilíaca de homens com osteoporose em 12 meses (17 amostras do grupo Denosumabe (substância ativa), 12 amostras do grupo placebo). As avaliações histológicas qualitativas mostraram arquitetura normal e qualidade sem evidências de defeitos de mineralização, de osso não lamear ou de fibrose medular em pacientes tratados com Denosumabe (substância ativa).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Denosumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo o RANKL, ao qual se liga com grande afinidade e especificidade, impedindo que o ligante ative seu único receptor, o RANK, na superfície dos osteoclastos e seus precursores, independentemente da superfície óssea. A prevenção da interação RANKL/RANK inibe a formação, a função e a sobrevivência de osteoclastos. O Denosumabe (substância ativa), portanto, reduz a reabsorção óssea e aumenta a massa e a resistência dos ossos corticais e trabeculares.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos, o tratamento com 60 mg de Denosumabe (substância ativa) resultou em rápida redução (de aproximadamente 70%) do marcador de reabsorção óssea tipo 1 no soro, o telopeptídeo C (CTX), no período de 6 horas após a administração subcutânea, atingindo-se cerca de 85% de redução em 3 dias. As reduções do CTX se mantiveram ao longo do intervalo de administração de 6 meses. Ao final de cada intervalo, eram parcialmente atenuadas, com máxima ? 87% e mínima ? 45% (faixa de 45% a 80%), o que reflete a reversibilidade dos efeitos do Denosumabe (substância ativa) sobre a remodelação óssea assim que os níveis séricos diminuem. Esses efeitos foram mantidos com a continuação do tratamento. De maneira condizente com o acoplamento fisiológico de formação e reabsorção óssea na remodelação esquelética, observaram-se reduções dos marcadores de formação óssea (por exemplo, fosfatase alcalina específica dos ossos [BSAP] e propetídeo N-terminal sérico do colágeno de tipo 1 [P1NP]), iniciadas 1 mês após a primeira dose do Denosumabe (substância ativa).

De modo geral, os marcadores de remodelação óssea (marcadores de reabsorção e formação óssea) atingiram os níveis pré-tratamento no período de 9 meses após a última dose subcutânea de 60 mg. A cada retomada do tratamento, o grau de inibição de CTX obtido com o Denosumabe (substância ativa) foi similar ao observado no uso inicial desse medicamento.

Em um estudo clínico em mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea (N = 504) que haviam recebido alendronato pelo período mediano de 3 anos, as pacientes que passaram a ser tratadas com Denosumabe (substância ativa) apresentaram reduções adicionais do CTX sérico, em comparação às que continuaram recebendo alendronato. Nesse estudo, as alterações dos níveis séricos de cálcio foram similares entre os 2 grupos.

Farmacocinética

Após a administração subcutânea, o Denosumabe (substância ativa) exibiu farmacocinética não linear com as doses em uma grande variedade delas, além de aumentos de exposição proporcionais à dose a partir de 60 mg (ou 1 mg/kg).

Absorção

Após dose subcutânea do Denosumabe (substância ativa), a biodisponibilidade foi de 61% e as concentrações séricas máximas (C_máx), de 6 mcg/mL (faixa de 1 a 17 mcg/mL), ocorreram em 10 dias (faixa de 2 a 28 dias). Em seguida à C_máx os níveis séricos diminuíram, sendo a meia-vida de 26 dias (faixa de 6 a 52 dias) durante o período de 3 meses (faixa de 1,5 a 4,5 meses). Cinquenta e três por cento dos pacientes não apresentaram quantidades mensuráveis do Denosumabe (substância ativa) 6 meses pós-dose.

Distribuição

Nem acúmulo nem alteração da farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) foram observados com o passar do tempo após doses múltiplas de 60 mg por via subcutânea 1 vez a cada 6 meses.

Metabolismo

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa. Com base em dados não clínicos, espera-se que o metabolismo do Denosumabe (substância ativa) siga as vias de eliminação da imunoglobulina, resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos individualizados.

Eliminação

O Denosumabe (substância ativa) é composto unicamente de aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa, e não se prevê que sejam eliminados por meio de mecanismos metabólicos hepáticos (como enzimas do citocromo P450, ou CYP). Tomando-se por base os dados não clínicos, prevê-se que a eliminação do Denosumabe (substância ativa) seguirá as vias de eliminação da imunoglobulina, resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos individualizados.

Interações medicamentosas

Em um estudo com 17 mulheres na fase pós-menopausa com osteoporose, foi administrado midazolam (oral, 2 mg) duas semanas após uma dose única de Denosumabe (substância ativa) (subcutâneo, 60 mg), que corresponde ao tempo máximo de efeitos farmacodinâmicos de Denosumabe (substância ativa). O Denosumabe (substância ativa) não afetou a farmacocinética de midazolam que é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que Denosumabe (substância ativa) não altera a farmacocinética de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.

Idosos (a partir de 65 anos de idade)

A idade não foi considerada um fator significativo na farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) em uma análise farmacocinética da população de pacientes de 28 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes pediátricos.

Raça

A farmacocinética do Denosumabe (substância ativa) não foi afetada pelo fator raça em mulheres na fase de pós-menopausa nem em pacientes com câncer de mama sob tratamento de ablação hormonal.

Insuficiência renal

Em um estudo com 55 pacientes que apresentavam graus variados de função renal, incluindo-se os que se submetiam a diálise, o grau de insuficiência renal não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética nem sobre a farmacodinâmica do Denosumabe (substância ativa). Portanto, não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Denosumabe (substância ativa).

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Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. Pode conter pequenas quantidades de partículas proteicas translúcidas ou brancas.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0244.0009

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