ALFAEPOETINA HUMANA RECOMBINANTE 4000 UI SOL INJ CX FA VD INC X 1 ML na Farmaclass Medicamentos Especiais

Para que serve

A Alfaepoetina Recombinante Injetável (EPO) é indicada para tratamento de anemia em pacientes com insuficiência renal e que se submetem ao regime de diálises.
Também é indicada no tratamento de anemia associado ao câncer e utilização de quimioterápicos, anemia em portador de AIDS submetido ao AZT, em procedimentos pré e perioperatórios, em doenças crônico-degenerativas (artrite-reumatóide).

Contraindicação

Este medicamento não deve ser administrado em casos conhecidos de hipersensibilidade à alfaepoetina humana recombinante, albumina sérica humana ou produtos derivados de células de mamíferos.
Medicamento contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Como usar

A dose inicial recomendada é 25-50 U.I./Kg três vezes por semana, por via intravenosa ou subcutânea, com a recomendação de se iniciar o tratamento com a dose menor desta faixa. A dose e a freqüência devem ser ajustadas de acordo com a resposta do paciente. A hemoglobina deve ser analisada, no mínimo, 1-2 vezes por semana até que se atinja um valor estável de 10-12 g/dl e se estabeleça uma dose de manutenção para "Tratamentos prolongados". Quando se usa em diálises, deve-se administrar depois de realizada a diálise.
Os níveis de ferro devem ser analisados antes e durante o tratamento. Em caso de deficiência de ferro pode-se administrar ferro por via oral ou intravenosa. As reservas de ferro podem abaixar de forma rápida ao iniciar o tratamento e normalmente, o nível de ferro-ferritina deve ser mantido por volta de 100ng/ml, antes e durante o tratamento.
Se a hemoglobina do paciente crescer muito rapidamente (por volta de 2g/dl por semana), o tratamento com alfaepoetina deve ser reduzido ou suspenso e reiniciado com doses menores, quando reestabelecidos os níveis desejados.
Antes de iniciar o tratamento, devem ser descartadas outras causas de anemia (deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico, intoxicação com alumínio, deficiência de ferro, infecções, etc), caso contrário, a eficiência da alfaepoetina não pode ser garantida. Para o tratamento inicial, quando for necessário, a dose deverá ser aumentada de 15-25 U.I./kg três vezes por semana, com intervalos de 2 semanas, ou melhor, depois de duas semanas do tratamento inicial, a 40-55 U.I./Kg três vezes por semana, e se necessário aumentar, chegar a 60-75 U.I. /Kg até atingir a um nível ótimo de hemoglobina de 10-12 g/dl (hematócrito 30-35%).
O limite máximo da dose deste medicamento, de 225 U.I./Kg por semana, não deve nunca ser ultrapassada sem serem analisados previamente outros fatores que possam contribuir para a falta de resposta da eritropoiese. Os pacientes com medula óssea funcional, reservas de ferro e isenta de infecções, normalmente respondem ao tratamento com 50 U.I./Kg (ou menos) três vezes por semana e chegam aos níveis esperados em 3-6 semanas.

Tratamento prolongado:
Recomenda-se uma dose média de manutenção de 60-100 U.I./Kg por semana, dividida em 2 a 3 doses.
Uma vez que a dose para o tratamento for estabelecida, o hematócrito/hemoglobina deve ser analisado semanalmente. Se a resposta hematológica indica a necessidade de uma dose de tratamento que exceda a 100-125 U.I./Kg por semana, deve-se analisar detalhadamente o nível de ferro, perda de sangue, condições inflamatórias, infecções, excesso de alumínio e outras causas de dimunuição / destruição das células (hipoplasia) da medula óssea e então somente assim a dose de alfaepoetina poderá ser aumentada em níveis gradativos de 15-25 U.I./Kg por dose durante um período de 3-4 semanas, sob a supervisão de um médico. Não recomenda-se exceder 200 U.I./Kg três vezes por semana. Em pacientes com estoque reduzido de ferro, ou com infecções, ou com intoxicação por alumínio, o efeito da alfaepoetina pode ser retardado ou reduzido.

Precauções

Em pacientes com pressão alta incontrolável, com problemas de anemia local devido a alguma obstrução mecânica (isquemia) e/ou antecedentes de convulsões e perda da memória, este medicamento deverá ser administrado com extremo cuidado, e somente com monitoração clínica rigorosa, incluindo evidência de aumento da pressão alta.
Durante o tratamento com alfaepoetina, deve ser controlada a pressão arterial, os eletrólitos do sangue, as plaquetas e a hemoglobina. As plaquetas podem crescer moderadamente durante o tratamento inicial. Se a pressão arterial começar a crescer, eventualmente acompanhada de dor de cabeça, deve-se realizar um tratamento agressivo para combater a pressão alta.
Os pacientes com dificuldade para controlar a pressão arterial devem ser tratados clinicamente até que adquiram um adequado controle da pressão sanguínea.
Durante o tratamento com este medicamento, a hemoglobina deve ser controlada, ao menos 1-2 vezes por semana, até que atinja um nível estável de 10-12 g/dl. Uma vez que a hemoglobina se estabilize a um valor desejado, deve ser controlada semanalmente. Durante o tratamento da anemia, pode ocorrer aumento do apetite associado a um aumento do potássio. Se durante a diálise se
observar a um aumento anormal de potássio circulante no sangue, deve-se ajustar a dieta e o regime de diálise. Se houver aumento da viscosidade sangüínea devido a um aumento da massa circulante de glóbulos vermelhos, pode ser requerido um acréscimo na demanda de heparina.

Reações Adversas

Os dados que se dispõe atualmente indicam que este produto é, em geral, bem tolerado. Os efeitos adversos que foram descritos não são necessariamente atribuídos à terapia com alfaepoetina. Têm- se descrito como efeito secundário: pressão alta, possibilidade de coagulação dentro de um vaso sanguíneo (trombose), sintomas de gripe, aumento anormal de potássio circulante no sangue (hipercalemia).

População Especial

- Uso durante a gravidez e lactação:
Durante a gestação e lactação, este medicamento deverá ser administrado somente em casos de extrema necessidade. Não se tem conhecimento dos efeitos da administração de alfaepoetina durante este período sobre o feto ou recém-nascido, ou sobre a capacidade reprodutiva.

- Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade:
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Alfaepoetina Recombinante Humana em idosos.

- Crianças:
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Alfaepoetina Recombinante Humana em crianças.

Superdosagem

Deve-se encaminhar o paciente imediatamente ao hospital para receber tratamento adequado, levando consigo a embalagem do medicamento.

Interação Medicamentosa

Embora Alfaepoetina (substância ativa) normalmente não reaja com outros medicamentos, informe seu médico se você estiver usando ou tenha recentemente usado alguma outra medicação.

Se você estiver tomando um fármaco (medicamento) conhecido por ciclosporina (para suprimir seu sistema imune após um transplante), seu médico deve solicitar testes sanguíneos especiais para verificar os níveis de ciclosporina enquanto você estiver utilizando Alfaepoetina (substância ativa).

Ação da Substância

Resultados de eficácia

2.000 UI e 4.000 UI

Foram realizados dois estudos clínicos para a avaliação do efeito terapêutico e da farmacocinética do uso intravenoso e subcutâneo da Alfaepoetina (substância ativa) no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. O primeiro estudo teve como objetivo caracterizar a farmacocinética do medicamento, avaliar seu efeito terapêutico no tratamento da insuficiência renal crônica terminal (IRCT) e determinar a tolerância e surgimento de eventos adversos pela sua administração. Para o cumprimento desses objetivos, realizou-se um ensaio clínico fase I-IIa, prospectivo, aberto, com um único grupo submetido ao tratamento durante 16 semanas. A dose inicial utilizada foi de 50 UI/kg, três vezes por semana, por via intravenosa.

Foram selecionados 25 pacientes com IRCT em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito ? 28% e de hemoglobina ? 9,5 g/dl e idade entre 18 e 70 anos. Para avaliação da farmacocinética, as variáveis primárias analisadas foram t½, AUC, MRT, Vc, CL, C_máx e, para avaliação de seu efeito terapêutico, os níveis de hematócrito, hemoglobina (semanal) e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de exames laboratoriais, parâmetros bioquímicos e clínicos.

Os resultados encontrados mostraram que 92% dos pacientes tratados com a Alfaepoetina (substância ativa) alcançaram o hematócrito alvo em 12 semanas de tratamento. Obteve-se um aumento global médio de hematócrito de 9,5% e de hemoglobina de 2,7 g/dl nas 16 semanas de tratamento. Não houve necessidade de transfusões por anemia associada a IRCT, a não ser para reposição sangüínea por perda aguda em virtude de cirurgia ou acidente dialítico. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos. As características farmacocinéticas deste produto foram similares às reportadas para moléculas comerciais de Alfaepoetina (substância ativa).

O segundo estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia clínica da administração por via subcutânea do medicamento no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. Foi realizado um estudo clínico em 24 pacientes com insuficiência renal crônica terminal em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito ? 28% e idade superior a 18 anos. A dose inicial utilizada foi de 20 UI/kg, três vezes por semana, por via subcutânea após sessão de hemodiálise. Para a avaliação do efeito terapêutico, as variáveis analisadas foram hematócrito, hemoglobina e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de registro em banco de dados.

Os resultados encontrados mostraram que 88,88% dos pacientes tratados com Alfaepoetina (substância ativa) alcançaram o hematócrito alvo (30 - 36%) durante as 12 semanas de tratamento. As necessidades transfusionais se reduziram de 94% antes do uso do medicamento a 14% depois de 12 semanas. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos.

Foi realizado um estudo fase IV, multicêntrico, aberto, com o objetivo de avaliar efetividade e segurança do uso da Alfaepoetina (substância ativa), na correção de anemia observada no curso de quimio ou radioterapia, em pacientes oncológicos pediátricos (faixa etária entre 1 e 17 anos). Foram incluídos 157 pacientes, tratados por um período de 8 semanas, com as apresentações de 2.000 UI e 4.000 UI, na posologia semanal de 600 UI/kg, via endovenosa, ou 150 UI/kg, 3 vezes por semana, por via subcutânea. Admitiu-se um incremento até 900 UI/kg semanal, via endovenosa ou 300 UI/kg, 3 vezes por semana, via subcutânea, na quarta semana de tratamento, caso não houvesse aumento nos níveis de hemoglobina (Hb) em pelo menos 1,0 g/dl, com relação ao valor inicial. Valores de Hb e hematócrito (Ht) foram analisados, no momento basal e nas semanas 4 e 8 de tratamento, e a ocorrência de eventos adversos foi mensurada. Dos 157 pacientes incluídos, 12 interromperam o tratamento antes do final do estudo por apresentarem níveis de Hb ? 14,0 g/dl. Estes foram considerados como êxito terapêutico e incluídos na avaliação da resposta terapêutica (desfecho primário), onde o denominador considerado constituiu-se por um total de 125 pacientes.

Observou-se um aumento ? 1,5 g/dl nos valores de Hb (com relação aos valores basais) em 68,8% dos pacientes (IC 95%: 60,7 – 76,9%). O desfecho primário de efetividade também foi avaliado de acordo com a via de administração do medicamento. O incremento de 1,5 g/dl no valor de hemoglobina, na 8ª semana de tratamento, comparativamente aos valores iniciais, ocorreu em 61,4% (IC 95%: 50,0 – 72,8 %) dos pacientes que receberam o medicamento por via endovenosa e em 78,2% (IC 95%: 67,3 – 89,1%) dos pacientes que receberam o medicamento por via subcutânea. Com relação à necessidade de transfusão (desfecho secundário), a proporção de pacientes que receberam transfusão, no início do estudo, era igual a 58%. Após 8 semanas de tratamento, este percentual caiu para 42,7%.

10.000UI

Foi realizado um estudo fase IV, multicêntrico, aberto, com o objetivo de avaliar a efetividade e a segurança do uso da Alfaepoetina (substância ativa), na correção da anemia no decorrer do tratamento por quimio e/ou radioterapia. Foram incluídos 338 pacientes adultos (maiores de 18 anos), os quais receberam como esquema de tratamento a administração de 10.000 UI de Alfaepoetina (substância ativa), 3 vezes por semana durante 8 semanas, formulação de 10.000UI, por via subcutânea, avaliando-se a efetividade através da determinação dos valores de hemoglobina e hematócrito. Foram incluídos pacientes com valor de hemoglobina inferior a 10,0g/dl.

Dos 338 pacientes tratados, 81 interromperam o tratamento antes do final do estudo por apresentarem níveis de hemoglobina iguais ou superiores a 12,0g/dl. Esses pacientes foram considerados com êxito terapêutico e, incluídos juntamente aos 118 na avaliação da resposta terapêutica. Logo, o denominador da avaliação da resposta (desfecho primário) constituiu-se por um total de 199 pacientes. O numerador foi então calculado somando-se os 81 pacientes que alcançaram os níveis de hemoglobina iguais ou superiores a 12,0g/dl aos 74 pacientes que atingiram o critério de aumento em 1,5g/dl, na 8ª semana de tratamento. Esse cálculo chegou ao percentual de resposta igual a 77,9% (IC95%: 71,9-83,9%). Em relação ao desfecho secundário, foi observada uma diminuição da necessidade de transfusão nos pacientes tratados, passando de 37,3% (avaliação inicial) a 5,9% (8ª semana de tratamento).

Características farmacológicas

A Alfaepoetina (substância ativa) é uma glicoproteína produzida pelo rim, mais precisamente pelas células adjacentes aos túbulos proximais renais; sua produção é estimulada por hipóxia. Ela atua como fator hormonal de estimulação mitótica e de diferenciação, aumentando a formação de eritrócitos maduros a partir das células progenitoras eritróides. A Alfaepoetina (substância ativa) contém 165 aminoácidos e é obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso molecular de 34.000 Dalton e é produzida em células CHO (células de ovário de hamster chinês) nas quais o gene da Alfaepoetina (substância ativa) humana foi inserido. O produto contém uma sequência de aminoácidos idêntica à da Alfaepoetina (substância ativa) natural.

2.000 UI e 4.000 UI

T½ = 5,21 h.
CL = 0.47 l/h.
AUC = 8967,42 mUI*h/ml.
Vc = 3,24 l.
MRT = 7,58 h.
Co = 1766,12 mUI/ml.

Pacientes com insuficiência renal crônica

A produção endógena de Alfaepoetina (substância ativa) normalmente é regulada pelo nível de oxigenação dos tecidos. A hipóxia e a anemia geralmente incrementam a produção de Alfaepoetina (substância ativa), que, por sua vez, estimula a eritropoiese.

Em pessoas normais, os níveis plasmáticos de Alfaepoetina (substância ativa) oscilam num intervalo entre 10 e 30mUI/mL e podem ser incrementados até 100 vezes durante períodos de hipóxia ou anemia. No entanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, a produção de Alfaepoetina (substância ativa) endógena é deficiente e ainda que a patogenia da anemia nestes pacientes seja multifatorial, esta deficiência é a causa primária.

A insuficiência renal crônica é a situação clínica na qual ocorre uma diminuição progressiva e geralmente irreversível da função renal e a anemia se apresenta como sequela desta disfunção. Os pacientes em estágio final de insuficiência renal requerem diálise ou transplante para a sua sobrevida. Foi demonstrado que a Alfaepoetina (substância ativa) estimula a eritropoiese em pacientes anêmicos, tanto os que se submetem à diálise quanto os que não o fazem regularmente.

A primeira evidência de resposta à Alfaepoetina (substância ativa) é o incremento na contagem de reticulócitos nos primeiros 10 dias de tratamento, seguido de um incremento na contagem de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, geralmente nas 2-6 semanas seguintes.

Uma vez alcançada a meta proposta de hematócrito (33%-36%), este nível deve ser mantido, se não existir deficiência de ferro ou outra doença concomitante.

Pacientes com câncer

A Alfaepoetina (substância ativa) é uma glicoproteína responsável pela estimulação da formação de eritrócitos, atuando como fator hormonal de estimulação mitótica e diferenciação e aumentando a formação de eritrócitos a partir dos precursores do compartimento celular de origem.

A anemia é frequentemente um sintoma concomitante em pacientes com câncer. A origem depende de uma combinação de fatores, onde os efeitos tóxicos diretos dos agentes quimioterápicos utilizados desempenham um papel importante. Nestes pacientes, a resposta ao tratamento com Alfaepoetina (substância ativa) também depende do nível endógeno da Alfaepoetina (substância ativa). Pacientes com nível endógeno superior a 200mUI/mL não respondem ao tratamento.

10.000 UI

A anemia é freqüentemente um sintoma concomitante em pacientes com câncer. A origem depende de uma combinação de fatores, onde os efeitos tóxicos diretos dos agentes quimioterápicos utilizados desempenham um papel importante. Nestes pacientes, a resposta ao tratamento com Alfaepoetina (substância ativa) também depende do nível endógeno da Alfaepoetina (substância ativa). Pacientes com nível endógeno superior a 200mUI/mL não respondem ao tratamento.

Dizeres Legais

Satoro Tabuchi - CRF-SP n° 4.931