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Visudyne é usado para tratar a forma úmida da degeneração macular relacionada à idade (condição que resulta na perda da visão por causa de danos à retina) e neovascularização coroidal secundária (formação de novos vasos sanguíneos) devido à miopia patológica (grau extremamente alto de miopia que pode levar à perda de visão) e pacientes com suspeita de histoplasmose ocular (síndrome que afeta o olho).

A perda de visão é causada por neovascularização coroidal que danifica a retina (a membrana fotossensível que reveste o fundo do olho).

Existem dois tipos de neovascularização coroidal: clássica e oculta.

Como o Visudyne funciona?

Visudyne é um medicamento fotossensibilizante usado para o tratamento de diversas doenças oculares.

Visudyne é ativado por meio de um laser não térmico (frio), que é uma fonte de luz. A dose de energia da luz ativa o medicamento na área alvo do olho, produzindo uma reação que destrói vasos sanguíneos anormais que estejam vazando, e que possam causar cegueira.

Visudyne é administrado por gotejamento na veia (infusão intravenosa) por 10 minutos, e depois uma luz laser é direcionada na área crítica da parte de trás do olho.

O laser ativa a verteporfina que foi tomada pelas células dos vasos sanguíneos de rápido crescimento naquela área. A verteporfina ativada destrói os vasos sanguíneos anormais e para os vazamentos.

• Caso tenha determinado distúrbio da pele ou do sistema nervoso (chamado porfiria);
• Caso seja alérgico (hipersensível) a Visudyne ou a qualquer componente da formulação listado no início desta bula.

Se algum destes itens se aplica a você, informe ao seu médico que você não deve receber Visudyne.

Caso você ache que pode ser alérgico, pergunte ao seu médico.

Siga as instruções do seu médico atenciosamente.

Como Visudyne é usado

Primeira etapa

Seu médico ou o farmacêutico irá preparar uma infusão intravenosa de 10 minutos com Visudyne a uma dose de 6 mg/m² da área da superfície corporal, diluída em 30 mL de solução para infusão.

A infusão será administrada pelo médico ou enfermeiro em uma veia por meio de gotas.

Segunda etapa

É a ativação de Visudyne no olho 15 minutos após o início da infusão.

Seu médico colocará lentes de contato especiais no seu olho para tratá-lo por meio de um laser especial.

Leva 83 segundos para atingir a dose de laser necessária para ativar Visudyne. Durante este tempo, você deverá seguir as instruções do seu médico e manter os olhos parados.

Seu médico informará quanto de Visudyne foi usado.

Dependendo de como você responder ao tratamento, seu médico pode escolher uma dose maior ou menor.

Caso necessário, o tratamento com Visudyne pode ser repetido a cada 3 meses, com intervalo de mais ou menos 2 semanas e até 4 vezes por ano.

Por quanto tempo o tratamento com Visudyne é aplicado

Caso tenha dúvidas sobre quanto tempo deve ser tratado com Visudyne, converse com seu médico ou farmacêutico.

Caso tenha outras dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Visudyne? 

Não se aplica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as orientações do médico cuidadosamente. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Visudyne

• Caso você apresente quaisquer problemas relacionados com a infusão ou sintomas durante o tratamento, tais como dor no peito, perda súbita de consciência, transpiração, tontura, erupção cutânea, falta de ar, rubor, batimento cardíaco irregular, ou convulsões, informe ao seu médico ou enfermeiro imediatamente;
•  Caso você tenha problemas no fígado (insuficiência hepática moderada a grave) ou bloqueio no duto biliar, informe ao seu médico antes de começar o tratamento com Visudyne;
• Caso, durante a infusão, Visudyne saia da veia, e principalmente caso a área afetada esteja exposta à luz, isso pode causar dor, inchaço, bolhas e mudança na cor da pele na área do vazamento. Caso isto ocorra, a infusão precisa ser interrompida e a pele tratada com compressas frias e totalmente protegida da luz até que a cor da pele retorne o normal. Você pode precisar receber analgésicos.

Você ficará sensível à luz forte por 48 horas após a infusão. Durante este período, você deve evitar a exposição à

• Luz solar direta;
• Luzes fortes em ambientes fechados, como as salas de bronzeamento;
• Iluminação halógena forte;
• Iluminação de alta potência, como as utilizadas em salas de cirurgia e consultórios dentários;
• Luz de dispositivos médicos emissores de luz, como oxímetro de pulso (usado para medir o oxigênio no sangue).

Se você tiver que sair à luz do dia durante as primeiras 48 horas após o tratamento, você deve proteger a pele e olhos usando vestuário protetor e óculos escuros. Protetor solar não oferece proteção suficiente.

A iluminação normal de ambientes internos é segura.

Não fique no escuro, porque a exposição à iluminação normal de ambientes fechados ajudará seu corpo a eliminar Visudyne mais rapidamente.

Caso apresente problemas no olho após o tratamento, tal como perda de visão, converse com seu médico.

Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico (antes da aplicação de Visudyne, quando aplicável).

Informações sobre alguns dos ingredientes de Visudyne

Visudyne contém pequenas quantidades de butil-hidroxitolueno. Este componente é irritante para os olhos, pele e membranas mucosas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Assim como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Visudynepodem apresentar reações adversas, embora nem todos os pacientes apresentem alguma dessas reações.

Algumas reações adversas podem ser graves ou podem indicar uma condição grave 

• Distúrbio no olho, incluindo pontos, sensação de luz piscando, perda de visão;
• Cegueira temporária ou visão embaçada, principalmente quando o início é repentino, grave e restrito a um olho;
• Hemorragia no olho com a aparência de uma teia de aranha na visão;
• Reações alérgicas graves relacionadas com a infusão de Visudyne (incluindo erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade para respirar ou inchaço, tontura). Em raras ocasiões essas reações podem ser graves e potencialmente incluir convulsões;
• Hemorragia no local da injeção, vazamento do medicamento a partir de um vaso sanguíneo no local da injeção para os tecidos ao redor, causando dor e inchaço;
• Desmaio;
• Batimento cardíaco irregular.

Caso apresente qualquer um deles, procure seu médico imediatamente.

Outras reações adversas

Caso apresente qualquer uma das seguintes reações adversas, entre em contato com seu médico o mais rápido possível:

• Reação da pele, incluindo vermelhidão, bolhas, descoloração, inflamação ou inchaço no local da injeção;
• Inchaço ou retenção de fluidos em uma parte específica do olho, tal como retina e mácula;
• Deterioração da visão (embaçada, nebulosa, visão imprecisa ou luz piscando);
• Diminuição da visão;
• Náusea;
• Fraqueza;
• Febre;
• Queimadura de sol;
• Diminuição da sensibilidade da pele;
• Aumento da sensibilidade da pele ao sol;
• Pressão arterial alta;
• Dor (nas costas e no peito no momento em que receber Visudyne, o que pode se irradiar para outras áreas, incluindo, entre outras, pélvis, ombros, cintura ou caixa torácica);
• Dor de cabeça;
• Transpiração excessiva;
•  Rubores quentes.

Caso perceba qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Crianças e adolescentes

O uso de Visudyne em crianças não foi estudado e o medicamento não é indicado para crianças.

Idosos (65 anos ou mais)

Visudyne pode ser usado em pessoas idosas e jovens adultos na mesma dosagem.

Gravidez e amamentação

Não há dados suficientes do uso de Visudyne em mulheres grávidas.

É importante informar ao seu médico caso esteja, possa estar grávida ou planeja engravidar. Você só poderá receber Visudyne caso seu médico considere que seja absolutamente essencial.

Essa medicação não é indicada para uso durante a gestação.

A verteporfina é excretada no leite humano em pequenas quantidades.

Informe ao seu médico caso esteja amamentando. O médico decidirá se você deve receber Visudyne ou não.

É recomendado que, caso você receba Visudyne, não amamente por 48 horas após a administração.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Seu médico discutirá com você o risco em potencial do tratamento com Visudyne durante a gravidez.

Dirigir e operar máquinas

Após o tratamento com Visudyne você pode ter alguns problemas de visão, tais como visão anormal ou diminuída, o que pode ser temporário.

Caso isso aconteça com você, não dirija nem use qualquer ferramenta ou opere máquinas até que sua visão melhore.

Cada frasco-ampola de pó liófilo para solução para infusão intravenosa de Visudyne contém 15 mg de verteporfina (um pó verde escuro a preto).

Após reconstituição, 1 mL contém 2 mg de verteporfina. 

7,5 mL da solução reconstituída contém 15 mg de verteporfina.

Excipientes: lactose, butil-hidroxitolueno, ácido L-ascórbico 6-palmitato, fosfatidilglicerol e fosfatidilcolina de dimiristoila.

A superdose de Visudyne pode prolongar o tempo durante o qual você fica sensível à luz. Neste caso, você deve prolongar o período de proteção da pele e dos olhos da incidência de luz solar direta ou de iluminação forte em ambientes fechados, por um período de tempo proporcional a superdose recebida. Seu médico o aconselhará.

A superdose de Visudyne e de luz no olho tratado pode resultar em diminuição grave da visão.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos de interação medicamento-medicamento em humanos.

Interações que devem ser observadas com especial atenção

A verteporfina é rapidamente eliminada pelo fígado, principalmente na forma inalterada. O metabolismo é limitado e ocorre pelas estearases do fígado e do plasma. O citocromo P450 parece não ter um papel no metabolismo da verteporfina.

Com base no mecanismo de ação da verteporfina, muitos fármacos usados concomitantemente podem influenciar o efeito do tratamento com Verteporfina.

Possíveis exemplos incluem:

Outros agentes fotossensibilizantes

É possível que o uso concomitante de outros agentes fotossensibilizantes (como por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilureia, agentes hipoglicemiantes, diuréticos tiazídicos e griseofulvina) possa aumentar o potencial de reações de fotossensibilização.

Medicamentos que aumentam a captação verteporfina no endotélio vascular

Agentes, tais como agentes bloqueadores de canais de cálcio, polimixina B, e terapia de radiação são conhecidos por alterar o endotélio vascular e podem resultar em maior absorção de verteporfina nos tecidos, quando usado simultaneamente.

Varredores de radicais livres

Embora não haja nenhuma evidência clínica, antioxidantes (por exemplo, beta-caroteno) ou drogas que limpam radicais livres (por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), formiato, manitol ou álcool) podem extinguir as espécies de oxigênio ativados pela verteporfina, resultando na diminuição da atividade da verteporfina.

Medicamentos antagonistas da oclusão do vaso sanguíneo

Uma vez que a oclusão do vaso sanguíneo é o principal mecanismo de ação da verteporfina, existe uma possibilidade teórica de que agentes tais como vasodilatadores e os que diminuem a coagulação e agregação de plaquetas (por exemplo, inibidores da tromboxano A2) podem antagonizar a ação de verteporfina.

Resultados da eficácia

Degeneração Macular Relacionada à Idade com neovascularização coroidal subfoveal (NVC) predominantemente clássica

Verteporfina (substância ativa) foi estudado em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados (BPD OCR 002 A e B). Um total de 609 pacientes foi incluído (402 para Verteporfina, 207 para placebo). O objetivo foi demonstrar a eficácia e segurança a longo prazo da terapia fotodinâmica (TFD) com verteporfina em limitar a diminuição na acuidade visual em pacientes com neovascularização coroidiana subfoveal (NVC) devido à DMRI.

A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta, definida como a proporção de pacientes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) na acuidade visual (medida com quadros ETDRS) no mês 12 em relação à medida inicial (baseline).

Critérios de inclusão dos estudos

Pacientes com mais de 50 anos, presença de NVC secundária a DMRI, presença de componentes de lesão clássica da NVC (definida como uma área bem demarcada por fluorescência na angiografia), NVC subfoveal localizada (envolvendo o centro geométrico da zona avascular foveal), área clássica e oculta com NVC ? 50% da superfície total da lesão, maior dimensão linear de toda a lesão ? 9 áreas de disco em Estudo de Fotocoagulação Macular (EFM) e a melhor acuidade visual corrigida entre 34 e 73 letras (aproximadamente 20/40 e 20/200) no olho tratado. A presença de lesões de NVC oculta (fluorescência pouco definida no angiograma) foi permitida. Durante estes estudos foi permitido retratamento a cada 3 meses, se os angiogramas de fluoresceína mostrassem qualquer recorrência ou persistência de líquido.

Os resultados indicaram que, após 12 meses, Verteporfina (substância ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em relação à proporção de pacientes respondendo ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferença de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 46% dos pacientes tratados com placebo, p < 0,001, análise ITT). Esta diferença de 15% entre os grupos de tratamento foi confirmada também após 24 meses (53% para Verteporfina versus 38% para placebo, p < 0,001).

O subgrupo de pacientes com lesões NVC predominantemente clássicas (componente clássico compreendendo 50% ou mais da área da lesão ) (n = 242; 159 para Verteporfina, 83 para placebo) tinha maior probabilidade de apresentar um benefício maior com o tratamento. Após 12 meses, estes pacientes mostraram uma diferença de 28% entre os grupos de tratamento (67% para os pacientes de Verteporfina comparado a 39% para os pacientes do placebo, p < 0,001) e este benefício foi mantido após 24 meses (59% versus 31%, p < 0,001).

Perda grave da visão (? 6 linhas de acuidade visual em relação ao basal) foi apresentada somente por 12% dos pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 33% dos pacientes tratados com placebo no mês 12, e por 15% dos pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 36% dos pacientes tratados com placebo no mês 24.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão TAP A + B) realizado em pacientes recebendo Verteporfina acompanhados a partir do mês 24 conforme necessidade, sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados até 60 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

Para todos os tipos de lesão observadas no estudo TAP, a média do número de tratamentos por ano foi 3,5 no primeiro ano e 2,4 no segundo ano (para fase placebo-controlada), 1,3 no terceiro ano, 0,4 no quarto ano e 0,1 no quinto ano (fases aberta – estudo de extensão).

Degeneração Macular Relacionada à Idade com lesões subfoveais ocultas sem componente clássico

Dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 meses BPD OCR 003 AMD (verteporfina em terapia fotodinâmica - AMD [VIP-AMD]) e BPD OCR 013 (Verteporfina na neovascularização Coroidiana oculta [VIO]) foram conduzidos em pacientes com DMRI caracterizada por NVC subfoveal oculta sem componente clássico.

No estudo BPD OCR 003 AMD, foi mostrado um o benefício estatisticamente significativo do tratamento em 2 anos, porém este mesmo benefício não foi confirmado no segundo estudo BPD OCR 013. Sendo assim, o benefício de Verteporfina nestes pacientes não foi demonstrado de forma consistente. Os detalhes dos resultados dos estudos estão resumidos a seguir.

O BPD OCR 003 AMD incluiu pacientes com membrana NVC oculta sem componente clássico, com acuidade visual ? 50 letras (20/100), ou então, NVC com lesões clássicas com acuidade visual ? 70 letras (20/40). Foram envolvidos neste estudo 339 pacientes (225 para verteporfina, 114 para placebo). O parâmetro de eficácia foi o mesmo do BPD OCR 002 (mencionado anteriormente). No mês 12, embora o parâmetro de eficácia secundário (como alterações na acuidade visual e sensibilidade ao contraste, resultados angiográficos, desenvolvimento de componentes clássicos em pacientes somente com NVC oculta) tenha sido estatisticamente significativo a favor do Verteporfina, o estudo não mostrou qualquer resultado estatisticamente significativo no parâmetro de eficácia primária (taxa de resposta).

No entanto, no mês 24, foi observada uma diferença estatisticamente significante de 12,9% a favor de Verteporfina comparado ao placebo (46,2% versus 33,3%, p = 0,023). Um grupo de pacientes que tinha lesões ocultas sem componente clássico (n = 258) mostrou diferença estatisticamente significativa de 13,7% a favor do Verteporfina comparado ao placebo (45,2% versus 31,5%, p = 0,032).

Análises exploratórias do subgrupo sugeriram que o benefício do tratamento foi maior para pacientes com lesões ocultas sem componentes clássicos, que apresentavam lesões pequenas (< 4MPS-DA) ou níveis menores de visão (AV < 65 letras) no basal (n = 187).

Nestes pacientes, a diferença da taxa de resposta foi de 26,2% a favor de Verteporfina comparado aos pacientes do placebo (51,2% versus 25% no mês 24, p < 0,001).

O estudo BPD OCR 013 incluiu pacientes com membrana NVC oculta sem componente clássico, com uma acuidade visual de 73-34 letras (20/40-20/200) e pacientes com lesões > 4 áreas do disco de MPS e com acuidade visual basal inferior a 65 letras (< 20/50). 364 pacientes (244 verteporfina, 120 placebo) foram incluídos neste estudo. O parâmetro de eficácia primária foi o mesmo como na BPD OCR 002 e BPD OCR 003 AMD (vide acima), com um desfecho adicional de 24 meses definido. Outro parâmetro de eficácia foi também definido: a proporção de pacientes que perderam menos de 30 letras (equivalente a 6 linhas) de acuidade visual aos 12 e 24 meses em relação à linha de base. O estudo não mostrou resultados estatisticamente significativos sobre o parâmetro de eficácia primário no mês 12 (taxa de resposta de15 letras de 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; taxa de resposta de 30 letras de 84,0% versus 83,3%, p = 0,868) ou no mês 24 (taxa de resposta de 15 letras 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; taxa de resposta de 30 letras de 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).

Miopia patológica

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado BPD OCR 003 PM (verteporfina em terapia fotodinâmica – miopia patológica [VIP-PM]), foi conduzido em pacientes com neovascularização coroidiana subfoveal secundária à miopia patológica. Um total de 120 pacientes (81 para Verteporfina, 39 para placebo) foram incluídos no estudo.

A dosagem e a elegibilidade ao retratamento foram as mesmas dos estudos de DMRI. Uma análise planejada de segurança e eficácia foi conduzida nos meses 12 e 24, com 96% e 95% dos pacientes completando cada parte do estudo, respectivamente.

No mês 12, a diferença entre os grupos de tratamento favoreceu estatisticamente o Verteporfina (substância ativa). Para o parâmetro de eficácia primária (porcentagem de pacientes que perderam menos de 3 linhas de acuidade visual), estes pacientes mostraram uma diferença de aproximadamente 20% entre os grupos (86% para Verteporfina versus 67% para placebo, p = 0,011). A porcentagem de pacientes com visão estabilizada (perda de visão menor que 1,5 linhas) foi de 72% (Verteporfina) versus 44% (placebo), mostrando diferença de 28% entre os grupos de tratamento (p = 0,003). Vinte e seis pacientes tratados com Verteporfina (32%) e 6 pacientes tratados com placebo (15%) ganharam mais de uma linha de acuidade visual.

No mês 24, a porcentagem de pacientes que perderam menos de 3 linhas de acuidade visual foi de 79% para pacientes de Verteporfina e 72% para pacientes do placebo, mostrando uma diferença de 7% entre os grupos (p = 0,381), não estatisticamente significativa. A diferença entre pacientes de Verteporfina e placebo que perderam menos de 1,5 linhas foi de 16% (64% para Verteporfina versus 49% para placebo, p = 0,106). Trinta e dois pacientes tratados com Verteporfina (40%) ganharam mais de uma linha de visão, 10 dos quais mais de 3 linhas. Em comparação, 5 pacientes tratados com placebo (13%) melhoraram uma linha ou mais e nenhum melhorou 3 linhas ou mais.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão VIP-PM) realizado em pacientes recebendo tratamento com Verteporfina , acompanhados a partir do mês 24, sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados por até 60 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

No estudo VIP-PM de miopia patológica, a média do número de tratamentos por ano foi 3,5 no primeiro ano e 1,8 no segundo ano (fases placebo-controlada), 0,4 no terceiro ano, 0,2 no quarto e 0,1 no quinto ano (fases abertas – estudo de extensão).

Histoplasmose ocular presumida

Um estudo aberto (BPD OCR 004) foi conduzido em pacientes com NVC causada por síndrome de histoplasmose ocular. Um total de 26 pacientes foi tratado com Verteporfina no estudo. A posologia e retratamentos foram os mesmos dos estudos de DMRI. Após a terapia com Verteporfina, a acuidade visual melhorou 7 ou mais letras em relação ao basal em 46% dos pacientes após 24 meses de acompanhamento, com 36% dos pacientes ganhando 15 ou mais letras de acuidade visual. Estes resultados mostram que a terapia com verteporfina demonstrou uma melhora na visão comparada à progressão natural da doença, que resulta na perda de visão.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão VOH) realizado em pacientes acompanhados do mês 24 em diante e recebendo tratamento com Verteporfina de acordo com a necessidade sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados por até 48 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

No estudo VOH que avaliou pacientes com suspeita de histoplasmose ocular, a média do número de tratamentos por ano foi 2,9 no primeiro ano, e 1,2 no segundo, 0,2 no terceiro ano e 0,1 no quarto ano.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes para desordens oculares, agentes antineovascularizantes.

Código ATC: S01LA01.

Farmacodinâmica

A verteporfina, que também é conhecida como anel monoácido A derivado benzoporfirínico (BPD-MA), consiste de uma mistura 1:1 dos regioisômeros igualmente ativos BPD-MAC e BPD-MA_D. A verteporfina é utilizada como um fármaco ativado pela luz (fotossensibilizante). Os regioisômeros foram reportados por terem propriedade fotodinâmica similar.

A verteporfina produz agentes citotóxicos somente quando é ativada pela luz na presença de oxigênio. Quando a energia absorvida pela porfirina é transferida para o oxigênio, há formação de oxigênio-singleto de vida curta, altamente reativo. O oxigênio-singleto causa danos às estruturas biológicas na sua faixa de difusão, resultando em oclusão vascular local, dano celular e, sob certas condições, morte celular.

A seletividade da Terapia Fotodinâmica (TFD) utilizando-se a verteporfina é baseada na exposição localizada de radiação luminosa e na recaptura rápida e na retenção seletiva da verteporfina por células que se proliferam rapidamente como, por exemplo, o endotélio neovascular coroidiano.

Farmacocinética

Os dois regioisômeros de verteporfina exibem propriedades farmacocinéticas semelhantes de distribuição e eliminação e ambos os isômeros são considerados, do ponto de vista farmacocinético, verteporfina.

Distribuição

A C_máx após uma infusão de 10 minutos de 6 e 12 mg/m² de área de superfície corporal, na população alvo, é de aproximadamente 1,5 e 3,5 microgramas/mL, respectivamente. O volume de distribuição de cerca de 0,60 L/ kg no estado equilíbrio e o clearance (depuração) de cerca de 101 mL/h/kg tem sido relatada seguida pela infusão de 10 minutos na faixa de dose de 3-14 mg/m². Foi encontrada uma variação interindividual de no máximo duas vezes, nas concentrações plasmáticas no C_máx (imediatamente após o final da infusão) e no momento de exposição à luz para cada nível de dose de Verteporfina estudada.

No plasma humano, 90% da verteporfina está ligada às frações lipoproteicas do plasma e aproximadamente 6% está associada à albumina.

Metabolismo

O grupo éster da verteporfina é hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando à formação de um derivado diácido benzoporfirínico (BPD-DA). O BPD-DA também é fotossensibilizante, mas sua exposição sistêmica é baixa (5% – 10% da exposição da verteporfina), sugerindo que a maior parte da droga é eliminada inalterada.

Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação

Após infusão intravenosa, a verteporfina exibe uma eliminação biexponencial.

Os valores médios de meia-vida de eliminação plasmática variam de 5 – 6 horas para verteporfina. A excreção combinada de verteporfina e BPD-DA na urina humana foi menor que 1%, sugerindo excreção biliar.

Linearidade da dose

A extensão da exposição e da concentração plasmática máxima são proporcionais à dose entre 6 e 20 mg/m².

Populações especiais

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

A C_máx de verteporfina é um pouco maior (26% para a dose proposta de 6 mg/m²) em idosos do que as observadas em jovens voluntários saudáveis, podendo resultar em uma maior exposição nesses pacientes. A relevância clínica desta diferença relacionada à idade é pequena, uma vez que a avaliação do risco/benefício observada na população alvo é favorável.

Insuficiência hepática

Em um estudo dos pacientes com comprometimento hepático leve (definido como tendo dois testes de função hepática anormais no momento da inclusão do estudo), a AUC e C_máx não foram significativamente diferentes do grupo controle. No entanto, a meia-vida foi significativamente aumentada em aproximadamente 20% dos pacientes.

Insuficiência renal

Não há relatos nos estudos sobre a farmacocinética de verteporfina em pacientes com insuficiência renal. A excreção renal de verteporfina e do seu metabólito é mínima (< 1% da dose de verteporfina) e, portanto, alterações clinicamente significativas devido à exposição da verteporfina em pacientes com insuficiência renal é improvável.

Grupos étnicos/raças

A farmacocinética da verteporfina tem sido relatada ser semelhante em voluntários caucasianos e japoneses saudáveis, após uma dose de 6 mg/m² por uma infusão de 10 minutos.

Efeitos de gênero

Nas doses recomendadas, os parametros farmacocinéticos não são significativamente afetados pelo gênero.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose única e repetidas

A toxicidade aguda e a toxicidade luz-dependente da verteporfina foi caracterizada por danos profundos no tecido de maneira dose-dependente, como consequência do efeito farmacológico da PDT com verteporfina. A toxicidade observada após doses múltiplas de verteporfina sem luz, foram associadas, principalmente, ao sistema hematopoiético. A extensão e gravidade desses efeitos foram consistentes em todos os estudos e eram dependentes da dose do medicamento e duração da administração.

Toxicidade reprodutiva

Em ratos fêmeas grávidas, as doses intravenosas de verteporfina 10 mg/kg/dia (cerca de 40 vezes maiores que a exposição humana em 6 mg/m² com base em AUC_inf) foram associadas com um aumento da incidência de anoftalmia/microftalmia e doses de 25 mg/kg/dia (aproximadamente 125 vezes maiores que a exposição humana em 6 mg/m² com base em AUCinf) foram associadas com um aumento na incidência de costelas onduladas e anoftalmia/microftalmia. Não foram observados efeitos teratogênicos em coelhos com as doses de até 10 mg/kg/dia (cerca de 20 vezes maior que a exposição humana em 6 mg/m² com base na superfície corpórea). Nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina foi observado em ratos após doses endovenosas de verteporfina de até 10 mg/kg/dia (cerca de 60 e 40 vezes maiores que a exposição humana em 6 mg/m² com base na AUC_inf).

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico de verteporfina.

Mutagenicidade

A verteporfina não foi genotóxica na ausência ou na presença de luz na bateria habitual de testes genotóxicos.

Entretanto, a terapia fotodinâmica (TFD) como classe, tem sido relatada como capaz de causar dano ao DNA, incluindo quebras das cadeias do DNA, locais álcali-lábeis, degradação do DNA, e as ligações cruzadas no DNA proteína que pode resultar em aberrações cromossômicas, trocas de cromátides irmãs (SCE) e mutações. Não se sabe como o potencial para danos ao DNA de agentes TFD pode se traduzir em riscos aos humanos.

O produto deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz.

Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger o produto da luz.

Após reconstituição e diluição, proteger da luz até o momento do uso e utilizar no máximo dentro de 4 horas, mantendo o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Do ponto de vista microbiológico o produto deve ser usado imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Frasco ampola contendo um pó verde escuro.

A solução reconstituída de Visudyne é uma solução verde escuro opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

MS – 1.0068.0890

Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por: PAR Sterile Products LLC, Rochester, EUA

Venda sob prescrição médica. 

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/09/2015.