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Para que serve

- É indicado no tratamento da Artrite reumatóide, Leucemia linfocítica, Psoríase grave e Tumor tromfoblático.

Contraindicação

- Durante Gravidez e Lactação.
- Não utilizar este medicamento em pacientes Imunodeprimidos.

Como usar

Uso Oral. Durante às refeições.

Adultos.

- Tumor Tromfoblástico: 15 a 30 mg por dia, durante 5 dias.

- Repetir a dose após 1 ou mais semanas, de acordo com a resposta clínica do paciente.

- Psoríase: 10 a 25 mg em uma única dose semanal.

- Artrite reumatóide: 4,5 a 15 mg por semana , em doses divididas.

- Leucemia linfocítica águda: 3,3 mg por superfície corporal por dia, durante 4 a 6 semanas.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Geral Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), Hytas® deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal Hytas® foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 4 Assim como outras drogas citotóxicas, Hytas® pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de Hytas® O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração Hytas® causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C, em alguns casos resultando em morte Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes Doença pulmonar induzida por Hytas®, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixa doses Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas Hytas® pode exacerbar a doença pulmonar subjacente Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon) Hytas® administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos) Hytas® é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite) Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de Hytas® A terapia com Hytas® em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de Hytas® É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente Hytas® tem potencial de séria toxicidade Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia

Reações Adversas

A maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com antecedência Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas Se a terapia com Hytas® é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Hytas® (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade O uso de regimes de altas doses de metotrexato (?500 mg/m2) recomendados para osteosarcoma requer cuidados meticulosos Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Hytas® em baixas doses Esses linfomas podem retornar após a retirada de Hytas® sem a necessidade de tratamento Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Hytas® Infecção ou estados imunológicos A terapia com Hytas® possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de Hytas® Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada Gastrintestinal Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de Hytas®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 5 Hepático Hytas® tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose) A toxicidade crônica é potencialmente fatal Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Hytas® Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia Recomenda-se obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Hytas® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima Hytas® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk) Pulmonar Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de Hytas®, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída Neurológicas Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Hytas® em pacientes que tinham irradiação cranioespinal Consulte o tópico “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para advertências específicas Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de Hytas® em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana A descontinuação do Hytas® não resulta sempre na recuperação completa Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais A causa exata é desconhecida Após o uso intratecal de Hytas®, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/ paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de Hytas® A administração intratecal e intravenosa de Hytas® também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com desfecho fatal Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a administração de Hytas® intratecal Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam Hytas® intratecal em combinação com citarabina intravenosa Dermatológicos Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de Hytas® oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 6 As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Hytas® Renal Hytas® pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Hytas® devem ser evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal Imunização O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Hytas® A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada Hematologia Hytas® pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou trombocitopenia Hytas® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte o item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”) O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias) Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias No tratamento de doenças neoplásicas, Hytas® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave Na ocorrência de psoríase, Hytas® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas Terapia com doses elevadas A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato Monitoramento laboratorial Geral Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate Populações Especiais Uso pediátrico A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) ocorreu Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6 Como devo usar esteMedicamento ”) O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “síndrome de gasping” e óbito em pacientes pediátricos Os sintomas incluem uma apresentação inicial contundente de respiração difícil, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular Embora as doses terapêuticas normais deste produto proporcionem normalmente quantidades de álcool benzílico que são muito menores que as relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a quantidade mínima de álcool benzílico, na qual a toxicidade pode ocorrer, é desconhecida O risco de toxicidade por álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade hepática de desintoxicação do produto químico As crianças prematuras e nascidas em baixo peso podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade A neurotoxicidade grave, freqüentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2) Uso geriátrico Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase (consulte o item “6 Como devo usar este Medicamento ”) Fertilidade, Gravidez e Lactação Fertilidade Hytas® foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia Gravidez BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 7 Hytas® pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados em pacientes grávidas Hytas® é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Hytas® até que a gravidez seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Hytas® O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Hytas® de outro parceiro e a gravidez não foi claramente estabelecido As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem Hytas® As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento Lactação O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Alguns dos efeitos relatados no item “8

Quais os males que este medicamento pode me causar ” (por exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas Agentes quimioterápicos O metotrexato é freqüentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidade renal, gastrintestinal e pulmonar O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina) Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de Hytas® Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES) Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrointestinal Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfalasalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos Inibidores da bomba de prótons A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por esta droga O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal Antibióticos Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino O uso de Hytas® com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato A toxicidade hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 8 A trimetoprima/ sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato Agentes de hepatotoxidade O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatótoxico foram avaliados Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade Anestesia com óxido nitroso O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando mielossupressão e estomatite imprevisíveis Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico Probenecida O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado Vitaminas As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Hytas® administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de Hytas® Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato Amiodarona A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato Leflunomida Hytas® em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia Concentrado de hemácias Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Hytas® forem administradas concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA) Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com Hytas® e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta) Etretinato Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente Teofilina O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com Hytas® Diuréticos A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato Vacinas O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente Incompatibilidades Hytas® foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona A incompatibilidade relatada anteriormente com fluorouracil foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da administração ao paciente As interações medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação” BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 9 Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde 5

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com Hytas® As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre, tonturas e resistência reduzida à infecção As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade Outras reações adversas que foram relatadas com Hytas® estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato Consulte a seção “4 - O que devo saber antes de usar estemedicamento ” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo,toxicidade hepática) As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes queutilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis) Infecções e infestações: Raras: sepse (infeção generalizada no organismo) Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zóster; hepatite por Herpes simplex; Herpes simplex disseminada; BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 10 infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): Incomuns: Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios) Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)* Distúrbios do sistema linfático e sangue: Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue) Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos) Distúrbios do Sistema Imune: Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves) Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos) Distúrbios do metabolismo e nutrição: Raras: diabetes Distúrbios psiquiátricos: Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária Distúrbios do sistema nervoso: Comuns: Parestesia (dormência e formigamento) Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/ leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico);* cefaleias (dor decabeça) Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenaros movimentos); demência; tontura Transtornos oculares: Raras: Visão turva; alterações visuais graves Muito raras: Cegueira/ perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho) Transtornos cardíacos: Raras: Hipotensão (pressão baixa) Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração externamente) Distúrbios vasculares: Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), trombose de veia da retina) Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão) Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe) Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse Distúrbios gastrintestinais: Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca) Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite (inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva) BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 11 Muito raras: Hematemese (vômito com sangue) Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo); Distúrbios hepatobiliares: Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado) Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue) Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele); Síndrome de Stevens- Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo) Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (Pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira) Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos) Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele) Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo: Raras: Artralgia (dor nas articulações)/ mialgia (dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso) Distúrbios renais e urinários: Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim) Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar) Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite (inflamação da bexiga) Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina) Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais: Incomuns: Defeitos fetais Raras: Aborto Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto) Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: Raras: Disfunção menstrual Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/ espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo) Distúrbios gerais e condições do local de administração: Raras: Nódulo Muito Raras: Morte súbita Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço) *Apenas parenteral Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9

Composição

COMPOSIÇÃO: Cada mL de Hytas® 50 mg contém 25 mg de metotrexato Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio Cada mL de Hytas® 500 mg e 1 g contém 100 mg de metotrexato Excipientes: água para injetáveis e hidróxido de sódio Quando necessário, o pHé ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 3 II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE: USO RESTRITO A HOSPITAIS 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Hytas® (metrotexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de algumas doenças não malignas

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a

superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda Em alguns casos, não foram relatados sintomas

Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 12 Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

AINE não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de metotrexato foi descrita como responsável por concentrações séricas elevadas de metotrexato por tempo prolongado, resultando em morte por toxicidade hematológica e gastrintestinal.

Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos de que essas drogas reduzem a secreção tubular de metotrexato em modelo animal, aumentando sua toxicidade. Apesar das interações em potencial, estudos com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas aparentes.

Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina plasmática e a toxicidade pode ser aumentada em consequência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal também é diminuído por probenecida; o uso de metotrexato concomitantemente a essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação enteroepática por inibição da flora intestinal e não metabolismo bacteriano da droga.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima e sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Artrite reumatoide:

Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.

Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European League Against Reumatism) considera o metotrexato um medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de tratamento com DMARDs.

Psoríase:

Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos; observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4). Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora >75% ocorreu em 88% dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity Index) em 70-80% dos pacientes tratados.

Características farmacológicas

Farmacologia

O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais importante na artrite reumatoide que os efeitos antiproliferativos.

O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos. Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos anti-psoriáticos do metotrexato. 

Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na psoríase.

Farmacocinética

Absorção:

Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente. Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é, geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.

Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas e mais baixas (C_máx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual significante também foi observada no tempo para atingir a concentração sérica máxima (T_máx: 0,67 a 4 horas após dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida.

Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a C_máx. 

Distribuição:

Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares. Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão passiva torna-se a forma mais importante pela qual as concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração da droga nas articulações inflamadas.

Metabolismo:

Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas novamente, em metotrexato por enzimas hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.

Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.

Meia-vida:

A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30 mg/m²). Para pacientes recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.

Excreção:

A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com administração endovenosa, 80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10% ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. 

Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg.

Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.

Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.

Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga, consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em Posologia.

O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Hytas® solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças Descartar devidamente qualquer solução não utilizada Características do Produto: Hytas® solução injetável se apresenta como: 25 mg por mL - Solução amarela, translúcida, isenta de partículas visíveis 100 mg por mL - Solução amarela à laranja, translúcida, isenta de partículas visíveis 6

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 5537 0010 Farm Resp : Dr Thiago Giovannetti M Ricardo– CRF-SP nº 67 256 Fabricado por:Intas Pharmaceuticals Ltd Matoda 382 210 – Distr Ahmedabad - Índia Importado por:Accord Farmacêutica Ltda Av Guido Caloi, 1985 – G 01 – Santo Amaro – São Paulo/SP CNPJ: 64 171 697/0001-46 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 29/11/2013 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente ) 0800 723 9777 www accordfarma com br BULA PARA PACIENTE – RDC 47/2009 13 Histórico de Alteração da Bula Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados NA GENÉRICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 28/02/2014 NA Atualização de texto de bula conforme bula padrão publicado no bulário