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PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO O seu médico pode indicar o uso deste medicamento em diversas doenças; muitas vezes, o uso se faz porque IMUNOGLOBULIN® pode melhorar a resposta de defesa do seu organismo Em muitos casos, esse medicamento é utilizado em infecções bacterianas (principalmente, em associação com antibióticos) ou em infecções por vírus, com o objetivo de acelerar a melhora clínica Esse medicamento também é utilizado em muitas outras situações clínicas, como: pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), nas infecções em prematuros ou após um transplante de medula óssea 2

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Este medicamento não deve ser administrado em casos conhecidos de reações alérgicas a imunoglobulina e outros componentes da formulação IMUNOGLOBULIN® não é indicado para indivíduos com deficiência exclusiva do anticorpo tipo A, pois se administrado poderá levar a uma reação alérgica grave 4

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Como usar Aplicação intravenosa no braço Dosagem e Administração Siga as instruções abaixo para a administração da solução injetável: 1) Deixar o medicamento fora da geladeira por 15 minutos antes de utilizá-lo Respeitar as regras de higiene habituais 2) Retirar o lacre de plástico do frasco-ampola 3) Fazer a limpeza da superfície da tampa com algodão umedecido com álcool 4) Com o auxílio do equipo para administração realizar a injeção intravenosa, conforme orientação do seu médico Recomenda-se o seguinte esquema posológico Agamaglobulinemia congênita, hipogamaglobulinemia, imunodeficiência combinada: A dose usual para o tratamento de reposição nessas doenças varia de 200 a 800 mg/Kg, numa média de 400 mg/Kg de peso corporal, em intervalos periódicos regulares, a critério do médico Púrpura trombocitopênica idiopática: A dose recomendada é 200 a 400 mg/Kg de peso corporal diariamente e a necessidade de doses adicionais pode ser determinada pela avaliação do médico Síndrome de Kawasaki: A dose recomendada é de 400 mg/Kg de peso corporal/dia, por 5 dias consecutivos Tratamento combinado com antibióticos em infecções bacterianas ou virais graves: A dose recomendada para adultos é de 2500 a 5000 mg e para crianças é de 100 a 150 mg/Kg de peso corporal administrada em dose única Síndrome de Guillain-Barré: A dosagem recomendada é 400 mg/Kg de peso corporal/dia, por 5 dias consecutivos Blau Farmacêutica S/A A velocidade de infusão é de 0,01 mL/Kg de peso corporal/min, aumentando-se para 0,02 mL/Kg de peso corporal/min, após 15 a 30 minutos A maioria dos pacientes tolera um gradual aumento para 0,03 – 0,06 mL/Kg de peso corporal/min Para um paciente com cerca de 70 Kg de peso corporal a velocidade de infusão é equivalente a 2 à 4 mL/min

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Advertências IMUNOGLOBULIN® deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a vigilância de um profissional de saúde Precauções Gerais IMUNOGLOBULIN® é fabricado a partir de sangue humano Para reduzir a possibilidade de infecções por vírus, esse medicamento é pasteurizado Após a administração de IMUNOGLOBULIN®, o paciente deve ser acompanhado por um período longo de tempo Este medicamento contém maltose, pacientes diabéticos devem ter sua glicemia monitorada cuidadosamente Precauções para o uso durante a gravidez e lactação IMUNOGLOBULIN® deve ser administrado em mulheres grávidas somente se for realmente necessário, ou, a critério do médico, se os benefícios superarem os possíveis riscos Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez ou início de amamentação durante o uso deste medicamento

Se ocorrerem reações adversas, a velocidade de infusão deve ser diminuída e, com isso, essas reações são usualmente eliminadas Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Certos efeitos indesejáveis podem ser causados pela velocidade de administração A velocidade de administração recomendada deve ser rigorosamente seguida e, por segurança, os pacientes devem ser observados durante toda a aplicação As alergias a este medicamento são raras Uma intolerância à imunoglobulina pode desenvolver-se em casos muito raros em que o paciente possua anticorpos contra anticorpos do tipo A Muitos efeitos indesejáveis estão relacionados com a velocidade de administração e podem ser reduzidos com a diminuição da velocidade de administração do medicamento ou interrompendo a sua aplicação Podem ser usados antialérgicos Podem ocorrer ainda: - dor moderada no peito, no quadril ou nas costas, náusea, vômito, calafrio, febre, mal-estar, fadiga, sensação de fraqueza ou leve tontura, dor de cabeça, coceira, vermelhidão, pressão no peito e falta de ar Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

COMPOSIÇÃO Cada 1mL de solução injetável contém: imunoglobulina humana 50 mg maltose 100 mg água para injetáveis q s I) INFORMAÇÃO AO PACIENTE 1

Ainda não há dados referentes a casos de superdosagem de IMUNOGLOBULIN Hipervolemia (aumento do volume de sangue circulante) ou hiperviscosidade (aumento da viscosidade do sangue circulante), poderão ocorrer em caso de dose excessiva, particularmente, em pacientes de risco, incluindo idosos e pacientes com insuficiência renal A superdose pode levar a uma sobrecarga circulatória e hiperviscosidade, especialmente em idosos e pacientes com distúrbios da função renal Em caso de uso de grande quantidade desde medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Vacinas com vírus vivo atenuado

Depois do tratamento com imunoglobulinas, a eficácia de vacinas de vírus vivos atenuados, como as vacinas contra o sarampo, caxumba, rubéola e a catapora, pode diminuir por um período de pelo menos 6 semanas até 3 meses. Um intervalo de 3 meses deve ser respeitado entre a administração desse produto e a vacinação com vacinas vivas atenuadas. No caso de vacinações contra o sarampo, a diminuição da eficácia pode persistir por até um ano. Os pacientes que receberam a vacina contra o sarampo devem, portanto, ter o seu status de anticorpos monitorado.

Influência sobre os testes diagnósticos

Depois da infusão de imunoglobulinas, o aumento transitório de diversos anticorpos transmitidos passivamente para o sangue do paciente pode causar resultados falso-positivos em testes sorológicos.

A transmissão passiva de anticorpos para antígenos eritrocitários, por exemplo, A, B e D, pode causar resultados incorretos em alguns testes sorológicos para isoanticorpos eritrocitários (por exemplo, o teste de Coombs), determinações da contagem de reticulócitos e o teste de haptoglobina.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as mesmas interações possam ocorrer para a população pediátrica.

Resultados de eficácia e segurança

Estudos Pré-clínicos

A segurança de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi investigada em diversos estudos pré-clínicos. Uma ênfase particular foi colocada na investigação do excipiente prolina. A prolina é um aminoácido fisiológico, não-essencial. Estudos realizados em ratos tratados com doses diárias de prolina de 1450 mg/kg de peso corpóreo, não apresentaram qualquer evidência de teratogenicidade ou de embriotoxicidade. Estudos de genotoxicidade da prolina não mostraram qualquer descoberta patológica.

Estudos publicados sobre a hiperprolinemia mostraram que o uso a longo prazo de altas doses diárias apresenta efeito no desenvolvimento cerebral em ratos muito jovens. No entanto, em estudos nos quais a dosagem foi planejada para refletir o uso clínico de Imunoglobulina Humana (substância ativa) não foram observados efeitos no desenvolvimento do cérebro do feto. Estudos de segurança-farmacológica adicionais de prolina em ratos adultos e jovens não descobriram evidência de distúrbios de comportamento.

As imunoglobulinas são componentes naturais do corpo humano. Dados de testes realizados com animais, de toxicidade aguda e crônica e de toxicidade embriofetal das imunoglobulinas são inconclusivos por conta das interações entre as imunoglobulinas de espécies heterogêneas e a indução de anticorpos para proteínas heterólogas. Em estudos de tolerabilidade local realizados em coelhos, nos quais Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi administrado por via intravenosa, paravenosa, intra-arterial e subcutânea, o produto foi bem tolerado.

Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram investigadas em cinco estudos prospectivos, abertos, de braço único, multicêntricos, realizados na Europa (estudos PTI e PDIC) e na Europa e nos EUA (estudo IDP). Dados de segurança e eficácia adicionais foram coletados em um estudo de extensão prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico, realizado nos EUA (extensão do estudo IDP).

No estudo principal, oitenta pacientes entre 3 e 69 anos de idade com doença da imunodeficiência primária (IDP) receberam uma infusão de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose mediana de 200 - 888 mg/kg de peso corpóreo, a cada 3 a 4 semanas por no máximo 1 ano. Com esse tratamento, foram alcançadas as concentrações mínimas constantes de IgG durante todo o período de tratamento, com concentrações médias de 8,84 g/L a 10,27 g/L. A incidência de infecções bacterianas agudas graves foi de 0,08 por paciente por ano (o limite superior de confiança de 97,5% foi de 0,182).

No estudo de extensão ao estudo IDP, como no estudo principal, as doses de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram administradas em 55 pacientes (dos quais 45 haviam participado do estudo principal e 10 eram pacientes novos). Os resultados do estudo principal foram confirmados pelo estudo de extensão para a média das concentrações mínimas de IgG (9,31g/L a 11,15g/L) e para a taxa de infecções bacterianas agudas (0,018/paciente/ano, o intervalo superior de confiança de 97,5% foi de 0,098).

Cinquenta e sete pacientes com idades entre 15 e 69 anos com púrpura trombocitopênica imune (PTI) crônica participaram do segundo estudo. No início, a contagem de plaquetas foi de 20 x 109/L. Depois da administração de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose de 1g/kg de peso corpóreo, em dois dias consecutivos, a contagem de plaquetas subiu para pelo menos 50 x 109/L dentro de 7 dias da primeira infusão em 80,7 % dos pacientes. Em 43% dos pacientes, esse aumento ocorreu depois de apenas um dia, antes da segunda infusão. O tempo médio até que essa contagem de plaquetas fosse alcançada foi de 2,5 dias. Em pacientes que responderam ao tratamento, a contagem de plaquetas permaneceu ? 50 x 109/L por um período médio de 15,4 dias.

Em um estudo multicêntrico aberto denominado PRIMA (Privigen impact on mobility and autonomy study), os pacientes com PDIC (com ou sem pré-tratamento de Imunoglobulina intravenosa) foram tratados com uma dose inicial de 2 g/kg de peso corporal dada durante 2-5 dias seguido por 6 doses de manutenção de 1 g/kg de peso corporal dada durante 1-2 dias a cada 3 semanas. Os pacientes tratados previamente tiveram a utilização de imunoglobulina intravenosas antes do início do tratamento com Imunoglobulina Humana (substância ativa) até que a deterioração dos sintomas clínicos foi confirmada com base na tabela INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment). Na escala INCAT ajustado para 10 pontos observou-se uma melhoria pelo menos 1-ponto de linha de base para semana de tratamento 25 em 17 / 28 pacientes (60,7%, intervalo de confiança de 95% 42.41, 76.4). Nove pacientes responderam já depois de receber a dose de indução inicial para o tratamento e 16 pacientes na semana 10.

Características farmacológicas

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém Imunoglobulina Humana (substância ativa) para administração intravenosa.

Propriedades Farmacodinâmicas

O processo de fabricação de Imunoglobulina Humana (substância ativa) inclui as seguintes etapas: precipitação da fração de IgG do plasma em etanol, seguida de fracionamento em ácido octanóico e incubação em pH 4.

Os processos seguintes de purificação compreendem filtração, cromatografia e uma etapa de filtração que pode remover partículas de até 20 nanômetros.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos funcionalmente intactos contra agentes infecciosos. Tanto a função Fc como a Fab das moléculas de IgG são preservadas. A capacidade das partes Fab de ligar antígenos foi demonstrada por métodos bioquímicos e biológicos. A função Fc foi testada com ativação do complemento e com a ativação do leucócito mediado pelo receptor de Fc. A inibição da ativação do complemento induzida pelo complexo imune (“scavenging”, uma função anti-inflamatória das imunoglobulinas intravenosas) é preservada na Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não causa ativação não-específica do sistema do complemento ou da pré-calicreína.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém todos os anticorpos da imunoglobulina G presentes na média da população. É fabricado a partir do plasma de pelo menos 1000 doadores. A distribuição da subclasse de IgG corresponde aproximadamente àquela do plasma humano natural. Doses adequadas de Imunoglobulina Humana (substância ativa) podem restaurar os níveis baixos de IgG ao normal.

O mecanismo de ação nas indicações, exceto na terapia de reposição, ainda não foi totalmente elucidado, mas inclui efeitos imunomoduladores.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, toda a Imunoglobulina Humana (substância ativa) normal está imediatamente e completamente biodisponível na corrente sanguínea do paciente. Esta é distribuída de forma relativamente rápida entre o plasma e o líquido extravascular. O equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular é alcançado depois de aproximadamente 3 a 5 dias.

Os parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram determinados no estudo clínico realizado em pacientes com doença da imunodeficiência primária. Vinte e cinco pacientes (entre 13 e 69 anos de idade) em um estudo principal e 13 pacientes (entre 9 e 59 anos de idade) na extensão deste estudo participaram da investigação farmacocinética (ver a tabela abaixo).

A meia-vida em pacientes com doença da imunodeficiência primária no estudo principal foi de 36,6 dias, e de 31,1 dias no estudo de extensão. Essa meia-vida pode variar de paciente para paciente.

Parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) em pacientes com doença da imunodeficiência primária:

A IgG e os complexos de IgG são quebrados nas células do sistema reticuloendotelial.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar o produto em geladeira entre 2ºC e 8ºC Não colocar no freezer ou congelador Evitar a exposição direta à luz solar Prazo de validade: 30 meses a partir da data de fabricação Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Característica do medicamento Este medicamento é uma solução injetável incolor e transparente e não devem ser observadas partículas estranhas Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

II) DIZERES LEGAIS Farm Resp : Satoro Tabuchi - CRF-SP n° 4 931 Reg MS nº 1 1637 0044 Fabricado por: Green Cross Corporation 586, Gwahaksaneop 2-ro, Ochang-eup, Cheongwon-gu, Cheongju-si, Chungcheongbuk-do Coreia do Sul Importado por: Blau Farmacêutica S A CNPJ 58 430 828/0001-60 Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100 CEP 06705-030 Cotia – SP Indústria Brasileira www blau com br Blau Farmacêutica S/A Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 27/04/2015 7003370-04 Blau Farmacêutica S/A Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)

27/04/2015 II) DIZERES LEGAIS VP Todas 06/08/2014 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/08/2014 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/08/2014 5 ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO VP Todas 30/06/2014 0512871/14-4 10463 – PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 30/06/2014 0512871/14-4 10463 – PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 30/06/2014 Todos VP Todas