Bula de Nplate - 250 Mcg Pó Liofilizado Solução Injetável Frasco-Ampola

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Interações com Outros Medicamentos

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Romiplostim (substância ativa) .

As terapias clínicas para tratamento de PTI, usadas em combinação com Romiplostim (substância ativa) nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada quando se combina Romiplostim (substância ativa) com outras terapias clínicas para tratamento de PTI, para evitar contagens de plaquetas fora da faixa recomendada.

Efeitos sobre os Testes Laboratoriais

Não foram identificadas interações com os testes laboratoriais e diagnósticos.

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia de Remiplostim (substância ativa) foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, em adultos com PTI crônica que haviam completado pelo menos um tratamento antes da entrada no estudo e são representativos do espectro completo desses pacientes com PTI.

O Estudo S1 (212) avaliou pacientes não esplenectomizados e apresentaram resposta inadequada ou eram intolerantes a terapias prévias. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 2 anos quando entraram no estudo. Os pacientes apresentavam uma mediana de 3 tratamentos (variação de 1 a 7) para PTI, antes da entrada no estudo, e uma mediana da contagem de plaquetas era de 19 x 10⁹/L. Tratamentos prévios incluiram corticosteroides (90% de todos os pacientes), imunoglobulinas (76%), rituximabe (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%), e azatioprina (5%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 19 x 10⁹/L na entrada do estudo.

O Estudo S2 (105) avaliou pacientes esplenectomizados que continuaram apresentando trombocitopenia. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 8 anos quando entraram no estudo. Além da esplenectomia, os pacientes apresentavam uma mediana de 6 tratamentos (variação de 3 a 10) para PTI antes da entrada no estudo. Tratamentos prévios incluiram corticosteroides (98% de todos os pacientes), imunoglobulinas (97%), rituximabe (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%), e azatioprina (24%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 14 x 10⁹/L na entrada do estudo.

Ambos estudos foram desenhados similarmente. Os pacientes (? 18 anos de idade) foram randomizados na proporção 2:1 para receber uma dose inicial de Remiplostim (substância ativa) de 1 mcg/kg ou placebo. Os pacientes receberam uma única injeção SC semanal durante 24 semanas. As doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas (50 a 200 x 10⁹/L). Em ambos estudos, a eficácia foi determinada pelo aumento na proporção de pacientes que alcançaram resposta plaquetária durável nos pacientes tratados com Remiplostim (substância ativa) comparados aos pacientes tratados com placebo.

Nestes estudos controlados com placebo, a dose semanal mais frequentemente usada por pacientes esplenectomizados durante as semanas 17 a 24 ficou entre 2 a 7 mcg/kg (25°-75° percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg) e para os pacientes não esplenectomizados, a dose ficou entre 1 a 3 mcg/kg (25°-75° percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg).

Conforme pode ser visto na Tabela 1, o tratamento com Remiplostim (substância ativa) demonstrou melhora significante em comparação ao placebo em ambos estudos clínicos para todos os desfechos de eficácia.

Após descontinuação de Remiplostim (substância ativa) durante estudos S1 e S2, sete pacientes mantiveram a contagem de plaquetas de ? 50 x 10⁹/L até a semana 36 e não foram incluídos no estudo de extensão.

Tabela 1. Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo

^a Resposta de plaquetas duradoura foi definida como uma contagem semanal de plaquetas de ? 50 x 10⁹/L, durante 6 ou mais vezes, para as semanas 18 a 25 do estudo, na ausência de terapia de resgate, em qualquer ocasião, durante o período de tratamento.
^b Resposta de plaquetas global foi definida como ter alcançado resposta de plaquetas duradoura ou transitória. A resposta de plaquetas transitória foi definida como uma contagem semanal de plaquetas ? 50 x 10⁹/L, durante 4 ou mais vezes, durante as semanas 2 a 25 do estudo, mas sem resposta de plaquetas duradoura. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber terapia de resgate.
^c O número de semanas com resposta de plaquetas foi definido como número de semanas com contagem de plaquetas ? 50 x 10⁹/L durante as semanas 2 a 25 do estudo. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber a terapia de resgate.
^d Terapias de resgate foram definidas como qualquer terapia administrada para aumentar a contagem de plaquetas. Os pacientes que necessitaram da terapia de resgate não foram considerados para a resposta de plaquetas duradoura. As terapias de resgate permitidas no estudo foram imunoglobulina humana normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina anti-RhD e corticosteroides.
^e A dose estável foi definida como dose mantida dentro de ± 1 mcg/kg durantes as últimas 8 semanas de tratamento

Em ambos os estudos de Fase 3, 30% dos pacientes tratados com Remiplostim (substância ativa) alcançaram uma contagem de plaquetas acima de 50 x 10⁹/L na semana 2, 54% na semana 4, e 50% a 70% dos pacientes mantiveram a contagem de plaquetas ? 50 x 10⁹/L pelo período remanescente dos estudos de Fase 3. No grupo placebo, 0% a 7% dos pacientes foram capazes de alcançar uma resposta da contagem de plaquetas durante os 6 meses de tratamento. A Figura 1 mostra a mediana da contagem semanal de plaquetas ao longo dos 6 meses de tratamento nos estudos de Fase 3.

Figura 1. Mediana (Q1, Q3) da Contagem Semanal de Plaquetas nos Estudos de Fase 3

Redução nas Terapias Médicas Simultâneas Permitidas para Tratamento da PTI

Em ambos os estudos controlados com placebo, duplo-cegos, os pacientes que já estavam recebendo terapias médicas para PTI, em um programa de dose constante, foram autorizados a continuar recebendo esses tratamentos médicos durante todo o estudo (ou seja, corticosteróides, danazol e/ou azatioprina). Vinte e um pacientes não esplectomizados e 18 esplenectomizados receberam tratamentos médicos para PTI (principalmente corticosteroides) no início do estudo.

Todos os pacientes esplenectomizados que estavam recebendo Remiplostim (substância ativa) conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuar as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do período de tratamento, em comparação com 17% dos pacientes tratados com placebo. Setenta e três por cento dos pacientes não esplenectomizados, que receberam Romiplostim, puderam reduzir a dose em mais de 25% ou interromper as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do estudo, em comparação com 50% dos pacientes tratados com placebo.

Uso de Terapias de Resgate

As terapias de resgate (ou seja, corticosteroides, imunoglobulina normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina Rho anti-D) foram permitidas em ambos os estudos controlados com placebo, duplo-cegos, em situações de hemorragia, púrpura com efusão, ou caso o paciente estivesse sob risco imediato de hemorragia. A incidência total do uso de terapia de resgate foi consideravelmente maior para os pacientes tratados com placebo do que para os pacientes tratados com Remiplostim (substância ativa) (vide Tabela 1).

Uso de Remiplostim (substância ativa) (substância ativa) em Pacientes Não Esplenectomizados com PTI Comparado com Terapia Padrão (SOC = Standard of Care)

O estudo S3 (131) foi um estudo com duração de 52 semanas, randomizado, em pacientes que receberam Remiplostim (substância ativa) ou tratamento médico SOC.

Os tratamentos médicos SOC foram selecionados e prescritos pelo investigador de acordo com as práticas institucionais padrão ou guias terapeuticos. Este estudo avaliou pacientes não esplenectomizados com PTI e contagem de plaquetas < 50 x 10⁹/L. Remiplostim (substância ativa) foi administrado por injeção subcutânea (SC), uma vez por semana, começando com uma dose de 3 mcg/kg e ajustado ao longo do estudo dentro de uma faixa de 1 a 10 mcg/kg a fim de manter a contagem de plaquetas entre 50 e 200 x 10⁹/L 77 indivíduos receberam tratamento SOC de acordo com a prática institucional padrão ou diretrizes terapêuticas.

A eficácia do Remiplostim (substância ativa) foi significativamente maior (isto é, menores taxas de esplenectomia e falha de tratamento) do que a terapia padrão (SOC). A incidência global de pacientes com esplenectomia foi de 8,9% (14 de 157 pacientes) no grupo de Remiplostim (substância ativa) comparado com 36,4% (28 de 77 pacientes) no grupo SOC.

A taxa de incidência global de pacientes com esplenectomia foi de 8,9% (14 de 157 pacientes) no grupo de Romiplostim (substância ativa) comparado com 36,4%
(28 de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilidade (Romiplostim (substância ativa)versus SOC) de 0,17 (IC 95%: 0,08, 0,35).

A incidência global nos pacientes de falha no tratamento foi de 11,5% (18 de 157 pacientes) no grupo Romiplostim (substância ativa) comparado com 29,9% (23
de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilide (Romiplostim (substância ativa)versus SOC) de 0,31 (IC 95%: 0,15, 0,61).

Dos 157 pacientes randomizados do grupo Romiplostim (substância ativa) , três indivíduos não receberam romiplostim. Entre os 154 indivíduos que receberam romiplostim, a exposição média total ao Romiplostim (substância ativa)foi de 52 semanas e variou de 2 a 53 semanas. A dose semanal mais frequentemente utilizada foi entre 3 a 5 mcg/kg (25º a 75º percentil respectivamente; média de 3 mcg/kg).

Dos 77 indivíduos randomizados ao grupo SOC, dois indivíduos não receberam nenhum SOC. Entre os 75 indivíduos que receberam pelo
menos uma dose de SOC, a exposição média total ao SOC foi 51 semanas e variou de 0,4 a 52 semanas.

Estudo aberto de Eficácia de Longo Prazo

Pacientes que completaram estudos prévios com Remiplostim (substância ativa) (incluindo estudos de Fase 3) foram autorizados a participar do estudo de extensão aberto de longo prazo. Remiplostim (substância ativa) foi administrado por injeção subcutânea, uma vez por semana, começando com a mesma dose recebida no final do tratamento do estudo anterior ou com uma dose de 1 mcg/kg (para pacientes que receberam placebo no estudo anterior). Pacientes que entratam no estudo de extensão que haviam saido do estudo há > 24 semanas começaram com uma dose de 1 mcg/kg.

Entre os 291 pacientes adultos que receberam posteriormente Remiplostim (substância ativa) no estudo de extensão, a contagem de plaquetas foi aumentada e sustentada independente se eles haviam recebido Remiplostim (substância ativa) ou placebo no estudo placebo-controlado anterior. A maioria dos pacientes atingiram a contagem média de plaquetas de 50 x 10⁹/L depois de receber uma a três doses de Romiplostim, e esta contagem de plaquetas ficou mantida ao longo do estudo com uma duração média de tratamento com Remiplostim (substância ativa) de 78 semanas e máxima duração de 277 semanas.

Após o período inicial de ajuste de dose, a maioria dos pacientes adultos foram capazes de manter sua dose dentro de 2 mcg/kg, sugerindo a manutenção do efeito clínico ao longo do tempo na ausência de aumento significante na dose de romiplostim. A incidência global de pacientes que utilizaram terapia de resgate em pacientes adultos foi 33,3%. Aproximadamente 13% (37/291) dos pacientes adultos recebiam neste estudo com terapia para PTI concomitante no momento da entrada no estudo. Vinte (54,1%) destes pacientes descontinuaram a terapia para PTI concomitante no final do estudo. Dos 38 pacientes que tiveram biopsias de medula óssea, nenhuma evidência de colágeno tipo I foi observada, no entanto, a coloração tricrômio para o colágeno tipo I foi inconsistentemente realizada.

Estudo Aberto que Avalia Alterações na Reticulina e Colágeno da Medula Óssea

Um estudo aberto avaliou prospectivamente as medulas ósseas para formação de reticulina e fibrose de colágeno em pacientes adultos com PTI que recebiam tratamento com romiplostim. A escala de graduação de Bauermeister modificada foi usada para ambas as avaliações. Os pacientes receberam Remiplostim (substância ativa) por injeção SC uma vez por semana por até 3 anos. Com base na designação de coorte no momento da inclusão no estudo, os pacientes foram avaliados para reticulina e colágeno da medula óssea no ano 1 (coorte 1), ano 2 (coorte 2) ou ano 3 (coorte 3) em comparação à medula óssea basal no início do estudo. No total, 1,5% (2 de 132) dos pacientes com um resultado de coloração tricrômica avaliável da medula óssea desenvolveu colágeno.

Não houve colágeno detectável em um paciente submetido a testes repetidos 12 semanas após a descontinuação de romiplostim. A progressão da formação de fibra de reticulina de mais do que ou igual a 2 graus ou mais alteração ou aumento de colágeno para grau 4 foi relatada em 6,9% (9/131) dos pacientes.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O Remiplostim (substância ativa) aumenta a produção de plaquetas pela ligação e ativação do receptor da trombopoietina, um mecanismo análogo ao da trombopoietina endógena (TPOe). O receptor da TPO é expresso predominantemente nas células da linhagem mielóide, tais como: as células progenitoras de megacariócitos, megacariócitos e plaquetas.

Nos estudos clínicos, o tratamento com Remiplostim (substância ativa) resultou em aumentos dose-dependentes na contagem de plaquetas. O pico das contagens de plaquetas em pacientes com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) [PTI], que receberam uma dose única subcutânea de Romiplostim de 1 a 10 mcg/kg, foi de 1,3 a 14,9 vezes maiores do que a contagem basal de plaquetas ao longo de um período de 2 a 3 semanas; a resposta foi variável entre os pacientes.

As contagens de plaquetas de pacientes com PTI, que receberam doses de Remiplostim (substância ativa) de 1 ou 3 mcg/kg a intervalos semanais de 6 semanas, estavam dentro da faixa de 50 a 450 x 10^9/L para a maioria dos pacientes, mas a resposta era variável. Recomenda-se realizar ajustes individuais das doses de Romiplostim, e o ajuste de dose deve ser baseado na contagem de plaquetas observada.

Farmacocinética

A farmacocinética do Remiplostim (substância ativa) envolve a disposição mediada pelo alvo, através da ligação aos receptores de TPO nas plaquetas e megacariócitos. Isto resulta em volume não linear de distribuição e de eliminação (clearance).

A concentração sérica de romiplostim, administrado em doses farmacologicamente ativas (< 3 mcg/kg), não foi mensurável na maioria das amostras coletadas de voluntários saudáveis e de pacientes com PTI, apesar do uso de um teste Elisa bastante específico e sensível, com um limite inferior de quantificação de 18 pg/mL.

Em pacientes com PTI, que receberam tratamento crônico semanal com Romiplostim, por via subcutânea, (mediana da duração do tratamento de 39 semanas, com até 84 semanas para 100 pacientes), a farmacocinética do romiplostim, ao longo da faixa de dose de 3 a 15 mcg/kg, indicou que as concentrações séricas máximas foram observadas em 7 a 50 horas pós-dose (mediana: 14 horas).

Os valores da meia-vida variaram de 1 a 34 dias (mediana: 3,5 dias). As concentrações séricas variaram entre os pacientes e não se correlacionaram com a dose administrada. A eliminação do Remiplostim (substância ativa) sérico é parcialmente dependente do receptor de TPO nas plaquetas. Como resultado, para uma dose administrada, a contagem alta de plaquetas nos pacientes está associada com concentração sérica baixa de Remiplostim (substância ativa) e vice-versa. Em outro estudo clínico de PTI, não foi observado acúmulo na concentração sérica, após a administração semanal de Romiplostim, na dose de 3 mcg/kg durante 6 semanas.

Idosos

O perfil farmacocinético não foi avaliado em idosos.

Pediátrico

O perfil farmacocinético não foi avaliado naqueles com ? 18 anos de idade.

Insuficiência Hepática

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS 1.0244.0003

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103.

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