Comparamos o preço de Olysio 150Mg, veja o menor preço

Olysio, associado a outros medicamentos, é indicado para o tratamento da hepatite C crônica (HCC).

Olysio, não foi avaliado em pacientes que falharam em terapias prévias com inibidores de protease do VHC, incluindo Olysio.

Como Olysio funciona?

Olysio ajuda no combate da infecção pelo vírus da hepatite C ao impedir a multiplicação do vírus.

Quando usado em combinação com outros medicamentos para tratamento da hepatite C crônica, auxilia na eliminação do vírus do seu organismo.

O simeprevir, princípio ativo de Olysio, é um inibidor da protease NS3/4A do VHC, a qual é essencial para a replicação viral. Em um ensaio bioquímico, o simeprevir inibiu a atividade proteolítica das proteases NS3/4A do VHC genótipo 1a e 1b recombinantes.

Após um período de 4 horas depois de iniciar a terapia com Olysio, houve um declínio inicial rápido de VHC RNA durante as primeiras 24 horas.

Sempre tome Olysio com outro medicamento para o tratamento da hepatite C crônica Olysio deve ser sempre utilizado com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica. Isso significa que é muito importante que você leia as bulas desses produtos antes de iniciar o tratamento.

Se você tiver qualquer dúvida sobre esses medicamentos ou não está seguro quanto às advertências e precauções mencionadas em suas bulas (por exemplo, precaução de gravidez para mulheres e homens), consulte seu médico.

As contraindicações ao uso dos medicamentos administrados concomitantemente com Olysio para o tratamento da hepatite C crônica também se aplicam ao Olysio no tratamento combinado.

A dose recomendada de Olysio é uma cápsula (150 mg) uma vez ao dia, via oral, de preferência sempre na mesma hora do dia.

A cápsula deve ser tomada inteira, com algum alimento (o tipo de alimento não faz diferença).

Olysio geralmente é tomado por 12 semanas.

A duração do tratamento depende da resposta do paciente ao tratamento e de suas características basais.

O tratamento com Olysio é realizado sempre associado a outros medicamentos para o tratamento da hepatite C. Portanto, leia as instruções de uso desses medicamentos nas respectivas bulas.

Os medicamentos recomendados para coadministração e a duração do tratamento para o tratamento combinado com Olysio estão na Tabela 1.

Tabela 1: Medicamentos coadministrados e duração do tratamento recomendados para o tratamento associado ao Olysio

População de pacientes	Histórico de tratamento	Esquema e Duração do Tratamento
Olysio associado à alfapeginterferona e ribavirina
Pacientes com ou sem cirrose, monoinfectados por VHC genótipo 1 ou 4	Virgens de tratamento ou com recidiva anterior1	12 semanas de Olysio associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 12 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 24 semanas)2
Pacientes com ou sem cirrose monoinfectados por VHC genótipo 1 ou 4	Não respondedores a terapia prévia3 (incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula)	12 semanas de Olysio associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 36 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 48 semanas)2
Pacientes coinfectados por VHC genótipo 1/ HIV-1, sem cirrose	Virgens de tratamento ou com recidiva anterior1	12 semanas de Olysio associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 12 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 24 semanas)2
Pacientes coinfectados por VHC genótipo 1/ HIV-1	Não respondedores a terapia prévia3 (incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula), ou com cirrose (independente do histórico de tratamento)	12 semanas de Olysio associado à alfapeginterferona e ribavirina seguido por 36 semanas adicionais de alfapeginterferona e ribavirina (duração total do tratamento de 48 semanas)2
Olysio associado ao sofosbuvir
Pacientes com VHC genótipo 1, com ou sem cirrose, sem coinfecção por HIV	Virgens de tratamento, com recidiva anterior e sem resposta anterior3 (incluindo aqueles com resposta parcial e resposta nula)	12 semanas de Olysio + sofosbuvir (com ou sem ribavirina)4,5
1 Recidiva após tratamento anterior com interferona (peguilada ou não-peguilada), com ou sem ribavirina. 2 Duração recomendada do tratamento desde que o paciente não preencha uma regra de interrupção do tratamento (consulte seu médico para informações sobre as regras de interrupção do tratamento). 3 Sem resposta após tratamento anterior com interferona (peguilada ou não-peguilada), com ou sem ribavirina. 4 Nenhuma regra de interrupção se aplica à combinação de Olysio com sofosbuvir. 5 Olysio com sofosbuvir deve ser usado apenas por pacientes intolerantes ou inelegíveis a terapia com alfapeginterferona ou quando outra terapia não esteja disponível. A ribavirina pode ser utilizada baseada em avaliação clínica individual e uma duração de tratamento mais longa (até 24 semanas) de Olysio com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) deve ser considerada baseada em características individuais). A segurança e a eficácia de Olysio + sofosbuvir estão sendo estabelecidas em estudo clínico fase III (Optimist-1 e Optimist-2).

Ajuste da dose ou interrupção do tratamento com Olysio

Para evitar a falha do tratamento, a dose de Olysio não deve ser reduzida ou interrompida. Se o tratamento com Olysio for descontinuado devido a efeitos colaterais ou resposta virológica não adequada, o tratamento com Olysio não deve ser reiniciado.

Pacientes em condições especiais

Não é necessário ajustar a dose de Olysio para pessoas idosas, com comprometimento do funcionamento dos rins (leve, moderado ou severo) ou do fígado (leve) ou para pessoas com infecção concomitante pelo vírus HIV-1.

Olysio não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado ou severo. Seu médico avaliará os potencias riscos e benefícios de Olysio 150 mg antes do uso em pacientes do Leste Asiático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Olysio?

Se o intervalo para a próxima dose for maior do que 12 horas, tome a dose esquecida assim que for possível, com um alimento e continue a tomar Olysio no horário habitual programado.

Se o intervalo para a próxima dose for menor do que 12 horas, não tome a dose esquecida e tome Olysio no horário habitual programado.

Não dobre a dose para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Olysio deve ser tomado sempre com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica.

Portanto, é muito importante que você leia as bulas desses medicamentos antes de iniciar o tratamento.

Antes de iniciar o tratamento com Olysio converse com seu médico se:

• Você for uma mulher que pode estar grávida ou que planeja ficar grávida;
• Se você é um homem, com uma parceira que pode estar grávida ou que planeja ficar grávida;
• Se você apresenta outros problemas de fígado, além da hepatite C;
• Se você tem hepatite C que não é do genótipo 1 ou do genótipo 4;
• Se você já tomou alguma vez qualquer medicamento para tratar a Hepatite C;
• Se você já foi infectado pelo vírus da Hepatite B, pois seu médico pode querer monitorá-lo mais de perto;
• Se você recebeu algum transplante de órgãos no passado ou se será submetido a este tipo de cirurgia;
• Se você é descendente do Leste Asiático;
• Sse você apresentar qualquer outra condição médica.

Sensibilidade à luz do sol

Você poderá ficar mais sensível à luz do sol (fotossensibilidade) enquanto estiver tomando Olysio.

Durante o seu tratamento com Olysio, tome medidas adequadas para a proteção ao sol (por exemplo, evitar exposição excessiva ao sol, usar protetor solar, entre outros) e evitar usar equipamentos de bronzeamento artificial.

Exames de sangue

Seu médico irá solicitar que você faça exames de sangue antes do início do tratamento e regularmente durante o tratamento. Estes exames ajudarão o médico a averiguar se o tratamento está sendo eficaz para você e verificar a função do seu fígado.

Crianças e adolescentes

Olysio não deve ser usado por pessoas com menos de 18 anos de idade, pois ele não foi estudado em pessoas desta idade.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

O tratamento combinado de Olysio com outros medicamentos usados para o tratamento da hepatite C crônica pode afetar a sua capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Leia também as bulas dos outros medicamentos. Você não deve dirigir ou operar máquinas se apresentar a sensação que vai desmaiar ou se tiver problemas de visão.

Gravidez, prevenção da gravidez e amamentação

Se você estiver grávida, suspeitar que possa estar grávida ou estiver planejando ficar grávida, converse com o médico antes de tomar este medicamento.

Mulheres grávidas não devem tomar Olysio a menos que determinado especificamente pelo médico.

Quando Olysio é usado com ribavirina, leia a bula da ribavirina em relação às informações de gravidez.

A ribavirina pode afetar o seu bebê antes do nascimento.

Isto significa que você não pode engravidar enquanto estiver tomando ribavirina e durante vários meses após o término do tratamento com a ribavirina. Isto se aplica, também, para a companheira do homem que estiver sob tratamento com a ribavirina.

Se ocorrer uma gravidez durante este período entre em contato com o seu médico imediatamente.

Prevenção da gravidez

As mulheres devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com Olysio. Quando Olysio é usado com ribavirina, leia a bula da ribavirina em relação às informações de contracepção. Você e seu parceiro devem usar dois métodos anticoncepcionais eficazes durante todo o tratamento e durante vários meses após o término do tratamento.

Amamentação

Se você estiver amamentando é importante que você converse com seu médico antes de iniciar o tratamento com Olysio, pois não se sabe se este medicamento passa para o leite.

O médico irá aconselhá-la para interromper a amamentação ou o tratamento com Olysio, enquanto você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Outros medicamentos e Olysio

O uso de Olysio com outros medicamentos pode afetar o modo como estes medicamentos agem e os outros medicamentos podem afetar o modo como Olysio age.

Informe ao médico se você está tomando, tomou recentemente ou pode vir a tomar qualquer medicamento, incluindo medicamentos de venda sem prescrição médica e a base de plantas.

Em particular informe ao médico se você tomar qualquer um dos medicamentos a seguir:

Objetivo do medicamento	Medicamento (nome do princípio ativo)
Tratamento de batimentos irregulares do coração	Digoxina, disopiramida, flecainida, mexiletina, propafenona ou quinidina (quando tomados por via oral) ou amiodarona.
Tratamento de infecções bacterianas	Claritromicina, eritromicina (quando tomados por via oral ou por injeção) ou telitromicina.
Prevenção de coágulos sanguíneos	Varfarina.
Prevenção de convulsões	Carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína.
Tratamento de alergias	Astemizol ou terfenadina.
Tratamento de infecções por fungos	Itraconazol, fluconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (tomados por via oral ou por injeção).
Tratamento de infecções como a tuberculose	Rifabutina, rifampicina ou rifapentina.
Reduzir a pressão arterial	Anlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino ou verapamil (quando tomados por via oral).
Tratamento da asma ou inflamação e doenças autoimunes	Dexametasona (tomada por via oral ou por injeção).
Tratamento de problemas do estômago	Cisaprida.
Tratamento de infecção da hepatite C	Ledipasvir.
Medicamento fitoterápico usado para problemas no fígado	Cardo mariano (Silybum marianum).
Medicamento fitoterápico usado para ansiedade	Erva de são João (Hypericum perforatum).
Um produto que bloqueia algumas enzimas do fígado e aumenta os níveis de alguns medicamentos usados para tratar infecções pelo HIV	Cobicistate.
Tratamento da infecção pelo HIV	Atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, etravirina, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir ou tipranavir.
Reduzir os níveis de colesterol	Atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina ou sinvastatina.
Reduzir a resposta imunológica ou evitar as falhas do transplante de órgãos	Ciclosporina, sirolimo ou tacrolimo.
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar	Sildenafila ou tadalafila.
Para ajudar você a dormir ou para tratar a ansiedade	Midazolam, ou triazolam (tomados por via oral).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Leia a bula de todos os outros medicamentos usados para o tratamento da sua hepatite C crônica, em relação aos efeitos colaterais destes medicamentos.

Como todos os medicamentos, Olysio pode causar efeitos colaterais, embora não seja em todas as pessoas.

Os efeitos colaterais a seguir podem ocorrer com Olysio quando usados em combinação com a alfapeginterferona e a ribavirina.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Prurido (coceira na pele), erupção na pele.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Aumento dos níveis de bilirrubina no sangue, sensibilidade à luz do sol (fotossensibilidade), constipação.

Os seguintes efeitos adversos podem acontecer com Olysio quando usando em combinação com sofosbuvir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Prurido (coceira na pele), erupção na pele*, constipação, fotossensibilidade (ser sensível a luz do sol), aumento dos níveis de bilirrubina no sangue.

* Erupção de pele pode afetar mais de 10% dos pacientes (reação muito comum) quando Olysio é usado em combinação com sofosbuvir por 24 semanas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada cápsula dura contém

154,40 mg de simeprevir sódico (equivalente a 150 mg de simeprevir).

Excipientes: Dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio.

Composição da cápsula:

Gelatina e dióxido de titânio.

Sinais e Sintomas

A experiência com ingestão de dose excessiva de Olysio em humanos é limitada. Em geral, Olysio foi bem tolerado quando administrado em doses únicas de até 600 mg ou doses diárias de até 400 mg durante 5 dias em indivíduos adultos sadios e 200 mg uma vez ao dia durante 4 semanas em pacientes adultos com VHC.

Tratamento

Não há antídoto específico para a superdose de Olysio. No evento de uma superdose, recomenda-se empregar as medidas de suporte habituais e observação do estado clínico do paciente.
O simeprevir apresenta alta ligação às proteínas e, portanto, a diálise não resultará em remoção significativa do simeprevir.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avaliação in vitro das interações

A principal enzima envolvida no metabolismo do Simeprevir Sódico (substância ativa) é a CYP3A (vide Propiedades farmacocinéticas) e podem ocorrer efeitos clinicamente relevantes de outros medicamentos na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa) via CYP3A.

O Simeprevir Sódico (substância ativa) não induz a CYP1A2 ou a CYP3A4 em hepatócitos humanos. Estudos in vitro mostram que o Simeprevir Sódico (substância ativa) é um inibidor moderado de CYP2A6, CYP2C8 e CYP2D6 (valores de CI₅₀ > 32 mcg/mL) e um inibidor leve de CYP2C19 e CYP3A (valores de CI₅₀> 64 mcg/mL). O Simeprevir Sódico (substância ativa) não é um inibidor clinicamente relevante da atividade da enzima catepsina A (IC₅₀ > 37 mcg/mL).

Os experimentos in vitro mostram que o Simeprevir Sódico (substância ativa) é um substrato para os transportadores de medicamentos glicoproteína-P (P-gp), MRP2, BCRP, OATP1B1/3 e OATP2B1. O Simeprevir Sódico (substância ativa) inibe os transportadores de captação OATP1B1/3 e NTCP e os transportadores de efluxo P-gp/MDR1, MRP2, BCRP e BSEP e não inibe OCT2. O OATP1B1/3 e MRP2 estão envolvidos no transporte de bilirrubina para dentro e para fora dos hepatócitos.

Avaliação in vivo das interações

Estudos específicos de interações com drogas foram conduzidos para investigar os efeitos de inibidores ou indutores de enzimas CYP na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa). A administração concomitante de Simeprevir Sódico (substância ativa) com inibidores moderados ou fortes da CYP3A pode aumentar significativamente a exposição plasmática do Simeprevir Sódico (substância ativa), enquanto que a coadministração com indutores moderados ou fortes da CYP3A pode diminuir significativamente a exposição plasmática do Simeprevir Sódico (substância ativa) e levar à perda da eficácia (Tabela 14). Portanto, a coadministração de Simeprevir Sódico (substância ativa) com substâncias que inibem ou induzem moderadamente ou fortemente a CYP3A não é recomendada.

Um estudo de interação medicamentosa foi conduzido em indivíduos sadios para avaliar os efeitos do Simeprevir Sódico (substância ativa) em várias enzimas CYP via administração simultânea de substratos da CYP1A2 (cafeína, oral), CYP2C9 (varfarina, oral), CYP2C19 (omeprazol, oral), CYP2D6 (dextrometorfano, oral) e CYP3A4 (midazolam, oral e intravenoso para investigar o efeito na atividade da CYP3A intestinal e hepática, respectivamente).

O Simeprevir Sódico (substância ativa) não afeta a CYP2C9. A inibição da CYP2C19 e CYP2D6 observada in vitro não é observada in vivo. O Simeprevir Sódico (substância ativa) inibe levemente a atividade da CYP1A2 e a atividade da CYP3A4 intestinal, ao passo que não afeta a atividade da CYP3A4 hepática. A coadministração de Simeprevir Sódico (substância ativa) com medicamentos que são metabolizadas principalmente pela CYP3A4 pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de tais medicamentos (Tabela 14).

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em indivíduos sadios mostrou que a coadministração de rosuvastatina ou digoxina com o Simeprevir Sódico (substância ativa) resultou em aumento da exposição plasmática desses medicamentos, devido, provavelmente, à inibição de OATP1B1/3 e BCRP (rosuvastatina), e P-gp (digoxina) pelo Simeprevir Sódico (substância ativa). A coadministração de Simeprevir Sódico (substância ativa) com medicamentos que são substratos para o transporte por OATP1B1/3, P-gp e BCRP pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de tais medicamentos (Tabela 14).

Interações conhecidas e teóricas entre o Simeprevir Sódico (substância ativa) e medicamentos selecionados estão listadas na Tabela 14 (as razões da média dos mínimos quadrados com intervalos de confiança de 90% são apresentadas; o aumento é indicado por “?”, a redução por “?”, sem alteração por “?” e não avaliado por “NA”). Estudos de interação foram realizados em adultos sadios com a dose recomendada de 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) uma vez ao dia, exceto se indicado de outra forma.

Consulte as informações relativas às interações nas bulas dos outros medicamentos usados com Simeprevir Sódico (substância ativa) para o tratamento da hepatite C crônica.

Tabela 14: Resumo de Interações Medicamentosas com Simeprevir Sódico (substância ativa)

A direção da flecha (? = aumento, ? = diminuição, ? = sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseado no intervalo de confiança de 90% da razão da média geométrica situado dentro (?), abaixo (?) ou acima (?) do intervalo de 0,80-1,25.

¹A interação entre Simeprevir Sódico (substância ativa) e o medicamento foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adultos sadios. Todas as outras interações apresentadas são previstas.
²Este estudo de interação foi realizado com uma dose maior que a dose recomendada de Simeprevir Sódico (substância ativa) para avaliar o efeito máximo no medicamento coadministrado. A recomendação posológica é aplicável para a dose recomendada de 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) uma vez ao dia.
³Comparação baseada em controles de históricos. A interação entre Simeprevir Sódico (substância ativa) e o medicamento foi avaliada em um subestudo de farmacocinética dentro de um estudo de fase 2 em 22 pacientes infectados pelo VHC.
⁴A interação entre Simeprevir Sódico (substância ativa) e o medicamento foi avaliada em um estudo farmacocinético em 20 pacientes infectados pelo VHC, comparando à exposição ao Simeprevir Sódico (substância ativa) após o tratamento com Simeprevir Sódico (substância ativa) + 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir versus Simeprevir Sódico (substância ativa) + dose de 400 mg de sofosbuvir e comparando à exposição ao ledipasvir após Simeprevir Sódico (substância ativa) + dose de 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir versus dose de 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir.
⁵Neste estudo de interação a dose de Simeprevir Sódico (substância ativa) foi 50 mg quando coadministrado em combinação com darunavir/ritonavir comparada a 150 mg no grupo de tratamento com Simeprevir Sódico (substância ativa) isolado.
⁶Dose do paciente individualizada a critério do médico, de acordo com a prática clínica local.
⁷Comparação baseada nos controles históricos. Dados de um estudo de Fase 2 em 9 pacientes infectados pelo VHC após transplante de fígado.
⁸Comparação baseada nos controles históricos. Dados de um estudo de Fase 2 em 11 pacientes infectados pelo VHC após transplante de fígado.
⁹A interação entre Simeprevir Sódico (substância ativa) e o medicamento foi avaliada em um estudo de farmacocinética em adultos dependentes de opioides em tratamento de manutenção estável com metadona.

Resultados de eficácia

A eficácia deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) genótipo 1 foi avaliada em dois estudos de fase 3 de pacientes virgens de tratamento (Estudos C208 e C216), um estudo de fase 3 em pacientes com recidiva anterior após o tratamento anterior com interferona (Estudo HPC3007), um estudo de fase 2 em pacientes que falharam ao tratamento anterior com peginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva anterior, resposta parcial e resposta nula) (Estudo C206) e um estudo de fase 3 em pacientes com infecção concomitante por VHC genótipo 1 e HIV-1, que eram virgens de tratamento para VHC ou que haviam falhado ao tratamento anterior para VHC (Estudo C212).

A eficácia deste medicamento em associação com alfapeginterferona e ribavirina, em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 foi avaliada em um estudo de fase 3 em pacientes virgens de tratamento ou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com peginterferona e ribavirina (Estudo HPC3011).

Recidiva anterior foi definida como pacientes que tinham níveis de RNA VHC não detectáveis ao final do tratamento prévio com interferona e níveis detectáveis de RNA VHC durante o seguimento.

Os pacientes com resposta parcial prévia eram aqueles com redução ? 2 log10 no RNA VHC basal na semana 12 durante o tratamento prévio e RNA VHC detectável no final do tratamento prévio com peginterferona e ribavirina. Pacientes com resposta nula eram aqueles com redução < 2 log10 no RNA VHC basal na semana 12 durante o tratamento prévio com peginterferona e ribavirina. Nestes estudos os pacientes tinham doença hepática compensada (incluindo cirrose), RNA VHC de ao menos 10.000 UI/mL e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica.

Em pacientes virgens de tratamento e pacientes com recidiva anterior, a duração global do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina nos estudos de fase 3 foi guiada pela resposta. Nestes pacientes, a duração total planejada do tratamento do VHC era de 24 semanas se os seguintes critérios de tratamento guiado pela resposta (TGR), definidos no protocolo, fossem atendidos: RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12.. As regras para a interrupção do tratamento para VHC foram usadas para garantir que os pacientes com resposta virológica inadequada durante o tratamento descontinuassem o mesmo em tempo hábil.

No estudo de fase 3 C212, em pacientes com infecção concomitante por VHC/HIV-1, a duração total do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes com cirrose virgens de tratamento e com recidiva anterior não foi orientada pela resposta. Estes pacientes receberam uma duração total fixa do tratamento para VHC de 48 semanas.

A duração total do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina em pacientes sem cirrose coinfectados por VHC/HIV-1, virgens de tratamento ou com recidiva anterior, foi orientada pela resposta utilizando os mesmos critérios.

A eficácia deste medicamento como parte de um esquema sem interferona, sem ou com ribavirina, foi avaliada em um estudo de fase 2 em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 com resposta nula anterior, com pontuação METAFIR F0-F4 de fibrose ou pacientes virgens de tratamento com pontuação METAFIR F3-F4 de fibrose e doença hepática compensada (Estudo HPC2002). E dois estudos de Fase 3 em pacientes com ou sem cirrose (Estudo HPC3018 e Estudo HPC3017, respectivamente) virgens de tratamento ou tratamento experimentado para VHC (após tratamento prévio com interferona [peguilado o no-peguilado], com ou sem ribavirina).

A RVS (cura virológica) foi definida como RNA VHC < 25 IU/mL detectável ou não detectável 12 semanas (SVR12) ou 24 semanas (SVR24) após o fim do tratamento planejado (Estudos C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 e HPC3011) ou após o fim do tratamento (Estudos HPC3017 e HPC3018). Os níveis plasmáticos de RNAVHC foram medidos utilizando o teste Roche COBAS TaqMan HCV (versão 2.0) para uso com o Sistema Puro-Puro (LLOQ de 25 IU/mL e limite de detecção de 15 UI/mL).

Tratamento com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 virgens de tratamento

A eficácia deste medicamento em pacientes virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 foi demonstrada em dois estudos de fase 3, multicêntricos, randomizadosduplo-cegos, controlados por placebo, de 2 braços [Estudo C208 (QUEST 1) e Estudo C216 (QUEST 2)]. O desenho de ambos os estudos era semelhante.

Os pacientes receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento ou placebo, mais alfapeginterferona 2a (Estudos C208 e C216) ou alfapeginterferona 2b (Estudo C216) e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo. Os pacientes nos grupos controle receberam 48 semanas de alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina.

Na análise agrupada dos Estudos C208 e C216, os 785 pacientes incluídos tinham idade mediana de 47 anos (variação: 18 a 73 anos, com 2% acima de 65 anos); 56% eram do sexo masculino; 91% eram brancos, 7% negros ou afro-americanos, 1% asiáticos e 17% hispânicos; 23% tinham Índice de Massa Corpórea (IMC) ? 30 kg/m2; 78% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 74% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 16% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 10% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 48% tinham VHC genótipo 1a e 51% VHC genótipo 1b; 17% da população global e 34% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 29% tinham genótipo IL28B CC, 56% genótipo IL28B CT e 15% genótipo IL28B TT. No Estudo C208, todos os pacientes receberam alfapeginterferona 2a; no Estudo C216, 69% dos pacientes receberam alfapeginterferona 2a e 31% receberam alfapeginterferona 2b.

A proporção de pacientes que descontinuaram todos os tratamentos devido a um evento adverso foi 2% no grupo de tratamento deste medicamento com alfapeginterferona e ribavirina comparado a 1% no grupo de tratamento placebo com alfapeginterferona e ribavirina. A descontinuação deste medicamento ou placebo isolado devido a um evento adverso foi de 1% em ambos os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta as taxas de resposta em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1.

Tabela 1: Desfecho do tratamento em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 (Dados agrupados dos Estudos C208 e C216; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da intenção de tratar)

Desfecho do tratamento	Este medicamento N=521 % (n/N)	Placebo N=264 % (n/N)
RVS12 global	80% (419/521)1	50% (132/264)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha em tratamento2	8% (42/521)	33% (87/264)
Recidiva viral3	11% (51/470)	23% (39/172)
Não atinge RVS12 4	3% (13/521)	2% (6/264)

Simeprevir Sódico (substância ativa): 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado (EOT).
¹p<0,001.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado no final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo e/ou experimentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento real. Inclui 4 pacientes tratados com este medicamento que apresentaram recidiva após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltantes no momento da avaliação da RVS.

Oitenta e oito por cento (n=459/521) dos pacientes tratados com este medicamento eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios de tratamento orientado pela resposta, definidos pelo protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 88%.

Setenta e nove por cento (n=404/509) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 90%. A proporção de pacientes tratados com este medicamento com RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 foi de 14% (n=70/509); 67% obtiveram RVS12. Sete por cento (n=35/509) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC ? 25 UI/mL na semana 4. Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 20%.

Em ambos os Estudos C208 e C216, a adição deste medicamento a alfapeginterferona e a ribavirina não aumentou a severidade da fadiga relatada pelo paciente, sintomas de depressão ou do comprometimento do trabalho e das atividades diárias além do observado em pacientes tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

Adicionalmente, os pacientes tratados com este medicamento tiveram redução significativa do tempo (semanas) com fadiga e comprometimento do trabalho e da atividade diária comparados com aqueles tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores para o grupo de tratamento com este medicamento comparado ao grupo de tratamento com placebo por sexo, idade, raça, IMC, subtipo de genótipo do VHC, RNA VHC basal (menor ou igual a 800.000 UI/mL, maior que 800.000 UI/mL), pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 2 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 2: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos virgens de tratamento com infecção por VHC genótipo 1 (Dados agrupados dos Estudos C208 e C216; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Subgrupo	Este medicamento % (n/N)	Placebo % (n/N)
Pontuação METAFIR de fibrose
F0-2	84% (317/378)	55% (106/192)
F3-4	68% (89/130)	36% (26/72)
F4	60% (29/48)	34% (11/32)
Genótipo IL28B
CC	95% (144/152)	80% (63/79)
CT	78% (228/292)	41% (61/147)
TT	61% (47/77)	21% (8/38)

Simeprevir Sódico (substância ativa): 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a ou 2b e ribavirina por 48 semanas; RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores em pacientes recebendo este medicamento com alfapeginterferona 2a ou alfapeginterferona 2b e ribavirina (88% e 78%, respectivamente) comparados aos pacientes recebendo placebo com alfapeginterferona 2a ou alfapeginterferona 2b e ribavirina (62% e 42%, respectivamente) (Estudo C216).

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior

O Estudo HPC3007 (PROMISE) foi um estudo de fase 3, randomizado duplo-cego, controlado por placebo, de 2 braços, multicêntrico em pacientes com infecção por VHC genótipo 1 que apresentaram recidivas após tratamento anterior baseado em interferona.

Os pacientes receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento ou placebo, mais alfapeginterferona 2a e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos pelo protocolo. Os pacientes no grupo controle receberam 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 393 pacientes incluídos no Estudo HPC3007 tinham idade mediana de 52 anos (variação: 20 a 71 anos, com 3% acima de 65 anos); 66% eram do sexo masculino; 94% eram brancos, 3% negros ou afro-americanos, 2% asiáticos e 7% hispânicos; 26% tinham IMC ? 30 kg/m2; 84% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 69% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 15% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 15% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 42% tinham VHC genótipo 1a e 58% VHC genótipo 1b; 13% da população global e 31% da população de pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 24% tinham genótipo IL28B CC, 64% genótipo IL28B CT e 12% genótipo IL28B TT. O tratamento anterior para VHC baseado em interferona foi alfapeginterferona 2a/ribavirina (68%) ou alfapeginterferona 2b/ribavirina (27%).

A proporção de pacientes que descontinuaram todos os tratamentos devido a um evento adverso foi 0,4% no grupo de tratamento com este medicamento mais alfapeginterferona e ribavirina, comparado a zero no grupo de tratamento placebo mais alfapeginterferona e ribavirina. Nenhum dos pacientes descontinuou este medicamento isolado devido a um evento adverso.

A Tabela 3 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento com este medicamento e placebo em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que apresentaram recidivas após tratamento prévio baseado em interferona.

Tabela 3: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que tiveram recidivas após tratamento prévio baseado em interferona (Estudo HPC3007; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Desfecho do tratamento	Este medicamento N=260 % (n/N)	Placebo N=133 % (n/N)
RVS12 global	79% (206/260)1	37% (49/133)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha em tratamento2	3% (8/260)	27% (36/133)
Recidiva viral3	19% (46/249)	48% (45/93)
Não atinge RVS124	2% (5/260)	4% (5/133)

Simeprevir Sódico (substância ativa): 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p<0,001.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado no final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo e/ou experimentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento planejado real e com ao menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC. Inclui 5 pacientes tratados com este medicamento que apresentaram recidivas após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltantes no momento da avaliação da RVS.

Noventa e três por cento (n=241/260) dos pacientes tratados com este medicamento eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi 83%.

Setenta e sete por cento (n=200/259) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi de 87%. A proporção de pacientes tratados com este medicamento com RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 foi de 18% (n=47/259); 60% obtiveram RVS12. Cinco por cento (n=12/259) dos pacientes tratados com este medicamento tinham RNA VHC ? 25 UI/mL na semana 4. Nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 42%.

No Estudo HPC3007, o aumento na severidade da fadiga, sintomas depressivos e comprometimento do trabalho e das atividades diárias relatadas pelo paciente foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Os aumentos foram de duração maior nos pacientes tratados com alfapeginterferona e ribavirina isoladas.

As taxas de RVS12 foram estatística e significativamente maiores para o grupo de tratamento deste medicamento comparado ao grupo de tratamento placebo por sexo, idade, raça, IMC, subtipo de genótipo do VHC, RNA VHC basal (? 800.000 UI/mL, > 800.000 UI/mL), tratamento anterior para VHC, pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 4 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 4: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que tiveram recidiva após tratamento anterior baseado em interferona (Estudo HPC3007; Análise de 60 semanas; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Subgrupo	Este medicamento % (n/N)	Placebo % (n/N)
Pontuação METAFIR de fibrose
F0-2	82% (137/167)	41% (40/98)
F3-4	73% (61/83)	24% (8/34)
F4	74% (29/39)	26% (5/19)
Genótipo IL28B
CC	89% (55/62)	53% (18/34)
CT	78% (131/167)	34% (28/83)
TT	65% (20/31)	19% (3/16)

Simeprevir Sódico (substância ativa): 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do estudo planejado.

O Estudo C206 (ASPIRE) foi um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 7 braços, em pacientes com infecção por VHC genótipo 1, que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior). Os pacientes receberam 12, 24 ou 48 semanas de 100 mg ou 150 mg deste medicamento em combinação com 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina ou 48 semanas de placebo em combinação com 48 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 462 pacientes incluídos no Estudo C206 tinham idade mediana de 50 anos (variação: 20 a 69 anos, com 3% acima de 65 anos); 67% eram do sexo masculino; 93% eram brancos, 5% negros ou afro-americanos e 2% asiáticos; 25% tinham IMC ?30 kg/m2; 86% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 63% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 19% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 18% pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 41% tinham VHC genótipo 1a e 58% VHC genótipo 1b; 12% da população global e 27% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 18% tinham genótipo IL28B CC, 65% genótipo IL28B CT e 18% genótipo IL28B TT (informação disponível para 328 pacientes).

Quarenta por cento dos pacientes tinham apresentado previamente recidiva, 35% resposta parcial e 25% resposta nula após tratamento prévio com alfapeginterferona e ribavirina. Cento e noventa e nove pacientes receberam 150 mg deste medicamento uma vez ao dia (análise agrupada), 66 dos quais receberam este medicamento por 12 semanas e 66 pacientes receberam placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina.

A proporção de pacientes que descontinuaram todo o tratamento devido a um evento adverso foi 5% nos grupos de tratamento 150 mg este medicamento por 12 semanas e placebo. Nenhum dos pacientes descontinuou este medicamento ou placebo isolado.

A Tabela 5 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento com este medicamento e placebo em pacientes com resposta anterior parcial e nula.

Tabela 5: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (Estudo C206; pacientes com resposta parcial e resposta nula; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Simeprevir Sódico (substância ativa) 150 mg: 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Simeprevir Sódico (substância ativa) 150 mg agrupado: 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) por 12, 24 ou 48 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Placebo: placebo com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS24: resposta virológica sustentada definida como RNA VHC não detectável 24 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p<0,001.
²p=0,001.
³Falha virológica durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes que atenderam às regras de interrupção do tratamento especificadas no protocolo (incluindo a regra de interrupção devido ao escape viral) ou que tinham RNA VHC detectável no final do tratamento (para os pacientes que completaram o tratamento).
⁴As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável no final do tratamento e pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

No Estudo C206, não foram observadas diferenças relacionadas ao tratamento na severidade da fadiga relatada pelo paciente. A fadiga aumentou em extensão semelhante e retornou para os níveis basais após a semana 48 em todos os braços de tratamento.

As taxas de RVS24 foram maiores nos pacientes tratados com este medicamento comparados aos pacientes que receberam placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, independente do genótipo/subtipo de VHC, pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

A Tabela 6 apresenta as taxas de RSV por pontuação METAFIR de fibrose.

Tabela 6: Taxas de RVS24 por pontuação METAFIR de fibrose em pacientes adultos com infecção por VHC genótipo 1 que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (Estudo C206; pacientes com resposta anterior parcial e nula; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Simeprevir Sódico (substância ativa) 150 mg agrupado: 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12, 24 ou 48 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas; Placebo: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. RVS24: resposta virológica sustentada definida como RNA VCH não detectável 24 semanas após o final do tratamento planejado.

Eficácia a longo prazo em adultos com infecção por VHC genótipo 1

Os dados interinos de um estudo de seguimento de 3 anos em andamento (Estudo HPC3002), em pacientes que obtiveram RVS com esquema baseado neste medicamento em estudos anteriores de fase 2, mostraram que todos os pacientes (n=166) mantiveram RNA VHC não detectável durante uma mediana de seguimento de 16 meses.

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 1 e coinfecção por HIV-1

O Estudo C212 é um estudo de fase 3, aberto, de braço único, em pacientes com HIV-1 coinfectados com VHC genótipo 1, que são virgens de tratamento ou que falharam ao tratamento anterior para VHC com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior).

Pacientes sem cirrose, virgens de tratamento ou com recidiva anterior, receberam 12 semanas de tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo.

Os pacientes que não responderam anteriormente (resposta parcial e resposta nula) e todos os pacientes com cirrose (pontuação METAFIR F4 de fibrose) receberam 36 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina após as 12 semanas iniciais deste medicamento em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 106 pacientes incluídos no Estudo C212 tinham idade mediana de 48 anos (variação: 27 a 67 anos, com 2% acima de 65 anos); 85% eram do sexo masculino; 82% eram brancos, 14% negros ou afro-americanos, 1% asiáticos e 6% hispânicos; 12% tinham IMC ? 30 kg/m2; 86% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 68% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 19% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 13% pontuação METAFIR F4 de fibrose; 82% tinham VHC genótipo 1a e 17% VHC genótipo 1b; 28% da população global e 34% dos pacientes com genótipo 1a tinham polimorfismo Q80K no momento basal; 27% tinham genótipo IL28B CC, 56% genótipo IL28B CT e 17% genótipo IL28B TT; 50% (n=53) eram virgens de tratamento para VHC, 14% (n=15) tiveram recidiva anterior, 9% (n=10) tiveram resposta parcial anterior e 26% (n=28) tiveram resposta nula ao tratamento anterior. Oitenta e oito por cento (n=93) dos pacientes estavam sob tratamento antirretroviral altamente ativo (TARV) com inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e o inibidor de integrase, sendo o raltegravir o antirretroviral mais usado para HIV. A mediana dos níveis basais de RNA HIV-1 e a contagem de células CD4+ em pacientes que não estavam recebendo TARV era 4,18 log10 cópias/mL (variação: 1,3-4,9 log10 cópias/mL) e 677 x 106 células/L (variação: 489-1076 x 106 células/L), respectivamente. A mediana da contagem basal de células CD4+ em pacientes com TARV era 561 x 106 células/mL(variação: 275-1407 x 106 células/mL).

A proporção de pacientes que descontinuaram todo o tratamento devido a um evento adverso foi 3%. A proporção de pacientes que descontinuaram este medicamento isolado devido a um evento adverso foi 1%

A Tabela 7 apresenta as taxas de resposta em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e reposta nula.

Tabela 7: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção concomitante pelo VHC genótipo 1 e HIV-1 (Estudo C212; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹p < 0,001 comparado ao controle histórico de alfapeginterferona e ribavirina.
²Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que preencheram as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo e/ou apresentaram escape viral).
³As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final do tratamento real e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC. Inclui um paciente com resposta anterior nula que apresentou recidiva após RVS12.
⁴Pacientes com dados faltando no momento da avaliação da RVS.

Oitenta e nove por cento (n=54/61) dos pacientes virgens de tratamento e com recidiva anterior, sem cirrose, tratados com este medicamento eram elegíveis para o tratamento de 24 semanas ao preencher os critérios para tratamento orientado pela resposta definidos no protocolo (RNA VHC <25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a taxa de RVS12 foi 87%.

Setenta e um por cento (n=37/52), 93% (n=14/15), 80% (n=8/10) e 36% (n=10/28) dos pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula anterior, tratados com este medicamento, tinha RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR). Nestes pacientes, as taxas de RVS12 foram 89%, 93%, 75% e 90%, respectivamente.

Seis por cento (n=3/52), 0% (n=0/15), 20% (n=2/10) e 25% (n=7/28) dos pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula anterior, tratados com este medicamento, tinham RNA VHC ? 25 UI/mL na semana 4. As taxas de RVS12 foram 0% em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior e com resposta nula anterior e 50% (1/2) em pacientes com resposta parcial anterior.

A Tabela 8 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 8: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção concomitante pelo VHC genótipo 1 e HIV-1 (Estudo C212; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg deste medicamento durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

Dois pacientes tiveram falha virológica do HIV, definida como RNA HIV-1 ? 200 cópias/mL confirmado após < 50 cópias/mL anterior. Estas falhas ocorreram 36 e 48 semanas após o término do tratamento com este medicamento.

Eficácia em adultos com infecção por VHC genótipo 4

O Estudo HPC3011 (RESTORE) é um estudo de fase 3, aberto, de braço único, em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 que são virgens de tratamento ou que falharam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina (incluindo pacientes com recidiva, resposta parcial ou resposta nula anterior).

Os pacientes virgens de tratamento ou com recidiva prévia receberam tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 12 semanas, seguido por 12 ou 36 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina, de acordo com os critérios de tratamento guiado pela resposta, definidos no protocolo.

Os pacientes que não responderam anteriormente (resposta parcial e resposta nula) receberam tratamento uma vez ao dia com 150 mg deste medicamento mais alfapeginterferona 2a e ribavirina por 12 semanas, seguido por 36 semanas de alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 107 pacientes incluídos no Estudo HPC3011 tinham idade mediana de 49 anos (variação: 27 a 69 anos, com 5% acima de 65 anos); 79% eram do sexo masculino; 72% eram brancos, 28% negros ou afro-americanos e 7% hispânicos; 14% tinham IMC ? 30 kg/m2; 60% tinham níveis basais de RNA VHC > 800.000 UI/mL; 57% tinham pontuação METAFIR F0, F1 ou F2 de fibrose, 14% pontuação METAFIR F3 de fibrose e 29% pontuação METAFIR F4 de fibrose; 42% tinham VHC genótipo 4a e 24% tinham VHC genótipo 4d.; 8% tinham genótipo IL28B CC, 58% genótipo IL28B CT e 35% genótipo IL28B TT; 33% (n=35) eram pacientes virgens de tratamento para VHC, 21% (n=22) tiveram recidiva anterior, 9% (n=10) resposta parcial anterior e 37% (n=40) resposta nula anterior.

A proporção de pacientes que descontinuaram este medicamento devido a um evento adverso foi 1%.

A Tabela 9 apresenta as taxas de resposta em pacientes virgens de tratamento, com recidiva anterior, resposta parcial anterior e resposta nula. A Tabela 10 apresenta as taxas de RVS por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B.

Tabela 9: Desfecho do tratamento em pacientes adultos com infecção pelo VHC genótipo 4 (Estudo HPC3011; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo e/ou apresentaram escape viral).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável (ou detectável não confirmado) ao final do tratamento real.
³Pacientes com dados faltando no momento da avaliação da RVS.

Tabela 10: Taxas de RVS12 por pontuação METAFIR de fibrose e genótipo IL28B em pacientes adultos com infecção pelo VHC genótipo 4 (Estudo HPC3011; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o final do tratamento planejado.

Tratamento com este medicamento com um esquema sem interferona

Eficácia em adultos com infecção pelo VHC genótipo 1

A eficácia deste medicamento (150 mg uma vez por dia) em combinação com sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) no tratamento de pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 virgens de tratamento ou com tratamento prévio com ou sem cirrose foi confirmada num estudo de Fase 2 (estudo HPC2002) e duas fases 3 Estudos (Estudos HPC3017 e HPC3018).

Fase 2

O Estudo HPC2002 (COSMOS) é um estudo de fase 2, aberto, randomizado, em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1, com resposta nula anterior e pontuação METAFIR F0-F2 de fibrose (N=80; Coorte 1) ou pacientes virgens de tratamento e com resposta nula anterior, com pontuação METAFIR F3-F4 de fibrose e doença hepática compensada (N=87; Coorte 2). Os pacientes receberam 12 ou 24 semanas deste medicamento com sofosbuvir com ou sem ribavirina.

Os 167 pacientes incluídos no estudo HPC2002 tinham idade mediana de 57 anos (variação: 27 a 70 anos, com 5% acima de 65 anos); 64% eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 19% negros ou afro-americanos e 21% hispânicos; 37% tinham IMC ? 30% kg/m2; O nível basal mediano de RNA VHC foi de 6,7 log10 IU / mL; 20%, 28% e 28% tinham pontuação METAFIR F0-1, F2 e F3 de fibrose, respectivamente, e 25% tinham pontuação METAFIR F4 de fibrose (cirrose); 78% tinham VHC genótipo 1a, dos quais 45% continham Q80K na linha de base e 22% tinham VHC genótipo 1b; 14% tinham genótipo ILB28B CC, 63% genótipo IL28B CT e 23% genótipo IL28B TT; 76% foram respondedores nulos anteriores ao peginterferon alfa e ribavirina, e 24% foram virgens de tratamento.

Nenhum dos pacientes dos grupos de tratamento durante 12 semanas e 5% dos pacientes dos grupos de tratamento durante 24 semanas descontinuou o tratamento devido a um evento adverso.

O uso de ribavirina e o histórico prévio de tratamento (virgens de tratamento ou resposta nula anterior) não afetaram o resultado do tratamento. A taxa global de RVS12 foi 91% (98/108) e 95% (56/59) em pacientes que receberam este medicamento associado ao sofosbuvir com ou sem ribavirina respectivamente quando ambos os Coortes e duração do tratamento foram agrupados.

A Tabela 11 apresenta as taxas de resposta para pacientes sem cirrose (pontuação METAFIR F0-3) recebendo 12 semanas deste medicamento em combinação com sofosbuvir; o prolongamento do tratamento até 24 semanas não aumentou as taxas de resposta em comparação com o tratamento de 12 semanas.

As taxas de resposta para pacientes com cirrose (pontuação METAFIR F4) recebendo 12 ou 24 semanas deste medicamento em combinação com sofosbuvir são mostradas na Tabela 22.

Tabela 11: Desfecho do tratamento em adultos com infeção pelo VHC genótipo 1 sem cirrose (pontuação METAVIR F0-3) recebendo 12 semanas de Simeprevir Sódico (substância ativa) em combinação com sofosbuvir com o sem ribavirina (Estudo HPC2002; Análise Final; Coorte 1 e Coorte 2 agrupado, Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

Desfecho do tratamento	12 Semanas
	Simeprevir Sódico (substância ativa) + sofosbuvir N=21 % (n/N)	Simeprevir Sódico (substância ativa) + sofosbuvir + ribavirina N=43 % (n/N)
RVS12?	95% (20/21)	95% (41/43)
Desfecho para pacientes sem RVS12
Falha durante o tratamento1	0% (0/21)	0% (0/43)
Recidiva viral2	5% (1/21)	5% (2/43)

OLYISO 150 mg uma vez ao dia por 12 semanas com 400 mg de sofosbuvir, uma vez ao dia, sem ou com ribavirina. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o término do tratamento planejado. 1 Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final de tratamento e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

Tabela 12: Desfecho do tratamento em adultos com infeção pelo VHC genótipo 1 com cirrose (pontuação METAVIR F0-4) recebendo 12 ou 24 semanas de Simeprevir Sódico (substância ativa) em combinação com sofosbuvir com o sem ribavirina (Estudo HPC2002; Coorte 2; Análise Final; Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

OLYISO 150 mg uma vez ao dia por 12 ou 24 semanas com 400 mg de sofosbuvir sem ou com ribavirina. RVS12: resposta virológica sustentada 12 semanas após o término do tratamento planejado.
¹Falha durante o tratamento foi definida como a proporção de pacientes com RNA VHC detectável confirmado ao final do tratamento (incluindo, mas não limitado aos pacientes que atenderam as regras de interrupção do tratamento definidas no protocolo).
²As taxas de recidiva viral são calculadas com um denominador de pacientes com RNA VHC não detectável ao final de tratamento e com pelo menos uma avaliação de seguimento do RNA VHC.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Simeprevir Sódico (substância ativa) é um inibidor da protease NS3/4A do VHC, a qual é essencial para a replicação viral. Em um ensaio bioquímico, o Simeprevir Sódico (substância ativa) inibiu a atividade proteolítica das proteases NS3/4A do VHC genótipo 1a e 1b recombinantes, com mediana de K_i de 0,5 nM e 1,4 nM, respectivamente.

Atividade antiviral

A mediana dos valores de EC₅₀ e EC₉₀ do Simeprevir Sódico (substância ativa) contra um replicon do VHC genótipo 1b foi 9,4 nM (7,05 ng/mL) e 19 nM (14,25 ng/mL), respectivamente. Replicons quiméricos carregando as sequências NS3 derivadas de pacientes com genótipo 1a e genótipo 1b, virgens de tratamento com inibidores de protease do VHC, resultou em mediana de alteração (“fold change”, FC) dos valores de EC50 de 1,4 (N=78) e 0,4 (N=59) comparado ao replicon de genótipo 1b de referência, respectivamente. Os isolados de genótipo 1a e 1b com polimorfismo basal Q80K resultaram em FC mediana no EC50 do Simeprevir Sódico (substância ativa) de 11 (N=33) e 8,4 (N=2), respectivamente. A mediana dos valores de FC do Simeprevir Sódico (substância ativa) contra os isolados basais de genótipo 2 e genótipo 3 testados foi 25 (N=4) e 1014 (N=2), respectivamente. A mediana dos valores de FC do Simeprevir Sódico (substância ativa) contra os isolados basais do genótipo 4a, genótipo 4d e outros genótipos 4 foram 0,5 (N=38); 0,4 (N=24), e 0,8 (N=29), respectivamente.

A presença de 50% de soro humano reduziu a atividade do replicon do Simeprevir Sódico (substância ativa) em 2,4 vezes. In vitro, a combinação do Simeprevir Sódico (substância ativa) com interferona, ribavirina, inibidores de NS5A ou NS5B resultou em efeitos aditivos ou sinérgicos.

Resistência

Resistência em cultura celular

A resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) foi caracterizada em células contendo replicon de VHC genótipo 1a e 1b. Noventa e seis por cento dos replicons de genótipo 1 selecionados pelo Simeprevir Sódico (substância ativa) carregavam uma ou múltiplas substituições de aminoácidos nas posições 43, 80, 155, 156 e/ou 168 da protease NS3, sendo as substituições na posição D168 da NS3 observadas com mais frequência (78%). Adicionalmente, a resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) foi avaliada nos ensaios de replicon do VCH genótipo 1a e 1b usando mutantes direcionados para o sítio e replicons quiméricos carregando as sequências de NS3 derivadas dos isolados clínicos. As substituições de aminoácidos nas posições 43, 80, 122, 155, 156 e 168 da NS3 reduziram a atividade do Simeprevir Sódico (substância ativa).

Em geral, substituições tais como D168V ou A e R155K foram associadas à falha ao tratamento com Simeprevir Sódico (substância ativa) e mostraram nível alto de resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) (FC em EC50 > 50), ao passo que outras substituições, tais como Q80K ou R, S122R e D168E, mostraram nível baixo de resistência (FC em EC50 entre 2 e 50). Outras substituições, como Q80G ou L, S122G, N ou T, não reduziram a atividade do Simeprevir Sódico (substância ativa) (FC em EC50 ? 2). As substituições de aminoácidos nas posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3, associadas ao nível baixo de resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) quando ocorreu isoladamente, reduziram a atividade do Simeprevir Sódico (substância ativa) em mais de 50 vezes quando presentes, em combinação.

Resistência em estudos clínicos

Em uma análise agrupada de pacientes tratados com 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina que não atingiram RVS nos estudos clínicos controlados de fase 2 e fase 3 (Estudo C205, C206, C208, C216, HPC3007), substituições de aminoácidos emergentes nas posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3 foram observadas em 180 de 197 (91%) pacientes.

As substituições D168V e R155k isoladas ou em combinação com outras mutações nestas posições emergiram com mais frequência (Tabela 12). A maioria destas substituições demonstrou reduzir a atividade anti-VHC do Simeprevir Sódico (substância ativa) em ensaios de replicons em culturas celulares.

Os padrões das substituições de aminoácido emergentes do tratamento com Simeprevir Sódico (substância ativa) específicos do subtipo do VHC genótipo 1 foram observados em pacientes que não alcançaram RVS. Os pacientes com VHC genótipo 1a tinham, predominantemente, R155K emergente isolado ou em combinação com substituições de aminoácidos nas posições 80, 122 e/ou 168 da NS3, enquanto os pacientes com o VHC genótipo 1b tinham mais frequentemente substituição D168V emergente (Tabela 12). Em pacientes com VHC genótipo 1a com substituição de aminoácido Q80K no momento basal, a substituição R155K emergente foi observada mais frequentemente na falha.

Tabela 12: Substituições de aminoácidos emergentes do tratamento em estudos de fase 2- e fase 3 agrupados: pacientes que não alcançaram RVS com 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina

¹ Pode incluir poucos pacientes com VHC não genótipo 1a/1b.
² Isolado ou em combinação com outras substituições (inclui misturas).
³ Substituições observadas apenas em combinação com outras substituições emergentes em uma ou mais das posições 80, 122, 155 e/ou 168 da NS3.
⁴ Pacientes com estas combinações também estão incluídos em outras linhas descrevendo as substituições individuais. X representa aminoácidos múltiplos. Outras mutações duplas ou triplas foram observadas com frequências menores.
⁵ Dois pacientes tiveram emergência de substituição I170T única.

Nota: substituições na posição 43 e 156 da NS3 associadas com atividade reduzida do Simeprevir Sódico (substância ativa) in vitro não foram observadas na época da falha.

No Estudo HPC3011 em pacientes infectados com VHC pelo genótipo 4, 28 de 32 (88%) pacientes que não alcançaram RVS tinham substituições de aminoácidos emergentes nas posições 80, 122, 155, 156 e/ou 168 da NS3 [principalmente substituições na posição 168; 24 de 32 (75%) pacientes], que eram semelhantes às substituições de aminoácidos emergentes observadas em pacientes infectados pelo genótipo 1.

A maioria dos pacientes infectados com VHC tratados com este medicamento em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) por 12 ou 24 semanas que não atingiram RVS devido a razões virológicas e com dados de sequenciamento disponíveis apresentaram substituições de aminoácidos NS3 na posição 168 e ou emergiram com R155K: 5 de 6 pacientes no estudo HPC2002, 1 de 3 pacientes no estudo HPC3017 e 11 de 13 pacientes no estudo HPC3018.

As substituições emergentes de aminoácidos foram similares aquelas observadas em pacientes que não atingiram o RVS após o tratamento com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Nenhuma substituição de aminoácido NS5B emergente foi observada associada à resistência ao sofosbuvir em pacientes que não alcançaram o RVS seguindo o tratamento deste medicamento em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) por 12 ou 24 semanas.

Persistência da Resistência – Substituições Associadas

A persistência de substituições de aminoácidos da NS3 resistentes ao Simeprevir Sódico (substância ativa) foi avaliada depois da falha ao tratamento.

Na análise agrupada de pacientes recebendo 150 mg deste medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina nos estudos controlados de fase 2 e fase 3, as variantes com resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) emergentes do tratamento não eram mais detectáveis em 90 de 180 pacientes (50%) no final do estudo após mediana de seguimento de 28 semanas (intervalo de 0 a 70 semanas). Em 32 de 48 pacientes (67%) com D168V emergente isolada e em 34 de 66 (52%) pacientes com R155K emergente isolada, as respectivas variantes emergentes não foram mais detectadas no final dos estudos.

Os dados do estudo de seguimento a longo prazo em andamento (Estudo HPC3002), em pacientes que não atingiram RVS com um esquema baseado neste medicamento em um estudo fase 2 anterior, demonstraram que em 70% (16/23) destes pacientes as mutações emergentes não eram mais detectadas após mediana de seguimento de 88 semanas (intervalo de 47 a 147 semanas).

O impacto clínico a longo prazo da emergência ou persistência de substituições associadas à resistência ao Simeprevir Sódico (substância ativa) é desconhecido.

Efeito dos polimorfismos basais do VHC na resposta ao tratamento

Análises foram conduzidas para explorar a associação entre as substituições de aminoácidos da NS3/4 (polimorfismos) de ocorrência natural no momento basal e o desfecho do tratamento.

Os polimorfismos basais nas posições 43, 80, 122, 155, 156 e/ou 168 da NS3, associados com atividade reduzida do Simeprevir Sódico (substância ativa) in vitro, foram, em geral, incomuns (1,3%) em pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 nos estudos controlados de fase 2 e fase 3 (n=2007, Estudos C205, C206, C208, C216, HPC3007), com exceção da substituição Q80K de nível baixo de resistência. A prevalência de polimorfismo Q80K observada no momento basal na população global com VHC genótipo 1 dos estudos de fase 2 e fase 3 foi de 14%, 30% em pacientes com VHC genótipo 1a e 0,5% em pacientes com VHC genótipo 1b.

Polimorfismo Q80K não foi observado em pacientes com VHC genótipo 4.

Na análise agrupada dos estudos de fase 3 C208 e C216 e no Estudo HPC3007, a presença de Q80K no momento basal foi associada com taxas de RVS menores nos pacientes com VHC genótipo 1 tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina comparados aos pacientes com VHC genótipo 1a sem Q80K tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina (Tabela 13).

Tabela 13 Taxas¹ de RVS12 por genótipo/subtipo de VHC e presença ou ausência de polimorfismo Q80K no momento basal em pacientes com VHC genótipo 1 tratados com este medicamento/placebo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina (Conjunto de Análise da Intenção de Tratar)

¹ RVS para o Estudo C206.
² Pode incluir poucos pacientes com VHC não genótipo 1a/1b.
³ Número de pacientes no grupo de tratamento com este medicamento: apenas pacientes com dados de sequência disponíveis.
⁴ Grupo de tratamento com 150 mg deste medicamento agrupado.

Nota: nos Estudos C208, C216, HPC3007 e C206, três pacientes infectados por VHC genótipo 1b tinham polimorfismo basal Q80K. Os três pacientes tinham RVS12.
RVS12/24: resposta virológica sustentada 12/24 semanas após o final do estudo planejado.

Na análise agrupada dos Estudos C208 e C216, 69% (n=58/84) dos pacientes infectados por VHC genótipo 1a, com polimorfismo Q80K no momento basal, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao atingir os critérios de tratamento orientado pela resposta definidos pelo protocolo (VHC RNA < 25 UI/mL) detectável ou não detectável na semana 4 e VHC RNA não detectável na semana 12); nestes pacientes a RVS12 foi de 78%.

Sessenta e cinco por cento (n=53/81) dos pacientes infectados por VHC genótipo 1a tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, com Q80K, tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (Resposta Virológica Rápida; RVR) e 79% destes pacientes (n=42/53) alcançaram RVS12. Entre os pacientes com genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, e RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 (14%; n=11/81), 45% (n=5/11) obtiveram RVS12. Vinte e um por cento (n=17/81) dos pacientes infectados com VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, tinham VHC RNA ? 25UI/mL na semana 4; nestes pacientes a taxa de RVS12 era de 12%.

No Estudo HPC3007, 80% (24/30) dos pacientes infectados pelo VHC genótipo 1a com polimorfismo Q80K no momento basal, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, eram elegíveis para uma duração total do tratamento de 24 semanas ao atingir os critérios de tratamento orientado pela resposta definidos pelo protocolo (RNA VHC < 25 UI/mL detectável ou não detectável na semana 4 e RNA VHC não detectável na semana 12). Nestes pacientes a RVS12 foi de 58%.

Quarenta e cinco por cento (n=13/29) dos pacientes infectados pelo VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina tinham RNA VHC não detectável na semana 4 (RVR), e 77% destes pacientes (n=10/13) obtiveram RVS12. Entre os pacientes com genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina e RNA VHC < 25 UI/mL detectável na semana 4 (41%; n=12/29), 33% (n=4/12) obtiveram RVS12. Quatorze por cento (n=4/29) dos pacientes com VHC genótipo 1a com Q80K, tratados com este medicamento associado à alfapeginterferona e ribavirina, tinham RNA VHC ? 25 UI/mL na semana 4. Nenhum destes pacientes alcançou RVS12.

Resistência cruzada

Algumas das substituições de aminoácidos da NS3 emergentes do tratamento detectadas em pacientes tratados com este medicamento que não obtiveram RVS em estudos clínicos (por exemplo, R155K) demonstraram reduções da atividade anti-VHC do telaprevir, boceprevir e outros inibidores de protease NS3/4A.

O impacto da exposição prévia ao Simeprevir Sódico (substância ativa) em pacientes que não obtiveram RVS na eficácia dos esquemas subsequentes de tratamento do VHC a base de inibidores de protease NS3/4A não foi estabelecido. Não há dados clínicos de eficácia deste medicamento em pacientes com história de exposição aos inibidores de protease NS3/4A telaprevir ou boceprevir.

Resistência cruzada não é esperada entre agentes antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação. As variantes estudadas resistentes ao Simeprevir Sódico (substância ativa) se mantiveram sensíveis aos inibidores representativos de polimerase nucleosídeos e não nucleosídeos do VHC e inibidores de NS5A.

As variantes portadoras de substituições de aminoácidos que conferem sensibilidade reduzida aos inibidores de NS5A (L31F/V, Y93C/H), inibidores de polimerase nucleosídeos (S282T) e inibidores de polimerase não nucleosídeos (C316N, M414I/L, P495A) permaneceram sensíveis ao Simeprevir Sódico (substância ativa) in vitro.

Estudo clínico de avaliação do intervalo QT

O efeito de 150 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) uma vez ao dia e 350 mg uma vez ao dia por 7 dias no intervalo QT foi avaliado em um estudorandomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por ativo (moxifloxacino 400 mg, uma vez ao dia), cruzado em 4 vias em 60 indivíduos sadios. Não foram observadas alterações significativas no intervalo QT com a dose recomendada de 150 mg uma vez ao dia ou a dose supraterapêutica de 350 mg uma vez ao dia.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Simeprevir Sódico (substância ativa) foram avaliadas em indivíduos adultos sadios e em pacientes adultos com infecção por VHC. A C_máx plasmática e a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) aumentou de maneira mais do que proporcional à dose após doses múltiplas entre 75 mg e 200 mg uma vez ao dia, com ocorrência de acúmulo após administração repetida.

O estado de equilíbrio foi alcançado após 7 dias de administração uma vez ao dia. A exposição plasmática do Simeprevir Sódico (substância ativa) (ASC) em pacientes com infecção por VHC foi cerca de 2 a 3 vezes maior comparada com aquela observada em indivíduos sadios. A C_máx plasmática e a ASC do Simeprevir Sódico (substância ativa) foram semelhantes durante a coadministração de Simeprevir Sódico (substância ativa) com alfapeginterferona e ribavirina comparada com a administração de Simeprevir Sódico (substância ativa) isolado.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média do Simeprevir Sódico (substância ativa) após uma dose única oral de 150 mg deste medicamento em condições pós-prandiais é de 62%. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) são alcançadas, tipicamente, entre 4 a 6 horas após a administração.

Experimentos in vitro em células Caco-2 humanas indicaram que o Simeprevir Sódico (substância ativa) é um substrato de P-gp.

Para informações sobre o potencial de inibição do Simeprevir Sódico (substância ativa) nos transportadores vide “Interações medicamentosas”.

Efeito do alimento na absorção

Em comparação com a ingestão sem alimento, a administração do Simeprevir Sódico (substância ativa) com um alimento em indivíduos sadios aumentou a ASC em 61% após o café da manhã com alto teor lipídico e calórico (928 kcal) e em 69% após um café da manhã calórico normal (533 kcal), e retardou a absorção em 1 hora e 1,5 horas, respectivamente.

Distribuição

O Simeprevir Sódico (substância ativa) se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente à albumina e, em menor extensão, à alfa-1 glicoproteína ácida. A ligação à proteína plasmática não é alterada de forma significativa em pacientes com comprometimento renal ou hepático.

Em animais, o Simeprevir Sódico (substância ativa) é amplamente distribuído para o intestino e tecidos hepáticos (proporção fígado: sangue de 29:1 no rato).

Metabolismo

O Simeprevir Sódico (substância ativa) é metabolizado no fígado. Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o Simeprevir Sódico (substância ativa) sofre, principalmente, metabolismo oxidativo pelo sistema do CYP3A hepático. O envolvimento da CYP2C8 e CYP2C19 não pode ser excluído.

Para informação sobre os efeitos dos inibidores e indutores do CYP na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa) e informação sobre o potencial de inibição do Simeprevir Sódico (substância ativa) nas enzimas do CYP.

Após a administração de dose oral única de 200 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) marcado com ¹⁴C em indivíduos sadios, a maior parte da radioatividade no plasma (até 98%) foi representada pela droga inalterada e uma pequena parte da radioatividade no plasma estava relacionada aos metabólitos (nenhum metabólito principal). Os metabólitos identificados nas fezes foram formados via oxidação na porção macrocíclica ou na metade aromática ou em ambas e pela O-desmetilação seguida por oxidação.

Eliminação

A eliminação do Simeprevir Sódico (substância ativa) ocorre via excreção biliar. A depuração renal representa um papel insignificante em sua eliminação. Após a administração oral única de 200 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa) marcado com ¹⁴C em indivíduos sadios, em média, 91% da radioatividade total foi recuperada nas fezes. Menos de 1% da dose administrada foi recuperada na urina. O Simeprevir Sódico (substância ativa) inalterado nas fezes representou, em média, 31% da dose administrada.

A meia-vida de eliminação terminal do Simeprevir Sódico (substância ativa) foi de 10 a 13 horas em indivíduos sadios e 41 horas em pacientes infectados pelo VHC recebendo 200 mg de Simeprevir Sódico (substância ativa).

Pacientes pediátricos (idade inferior a 18 anos)

Não foram conduzidos estudos de caracterização da farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa) em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos (idade acima de 65 anos)

Os dados sobre o uso deste medicamento em pacientes com idade acima de 65 anos são limitados. A idade (18-73 anos) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa) com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC tratados com este medicamento. Não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes idosos.

Insuficiência renal

A eliminação renal do Simeprevir Sódico (substância ativa) é insignificante.

Em comparação aos indivíduos sadios com função renal normal [classificados usando a fórmula de eGFR da Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD); eGFR ? 80 mL/min], a ASC média no estado de equilíbrio do Simeprevir Sódico (substância ativa) foi 62% maior em indivíduos com insuficiência renal severa (eGFR < 30 mL/min).

Em uma análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC, com insuficiência renal leve ou moderada, tratados com 150 mg deste medicamento uma vez ao dia, a depuração de creatinina não demonstrou influenciar os parâmetros farmacocinéticos do Simeprevir Sódico (substância ativa). Portanto, não é esperado que a insuficiência renal terá efeito clinicamente relevante na exposição ao Simeprevir Sódico (substância ativa) e não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa.

A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estudadas em pacientes infectados pelo VHC com insuficiência renal severa ou doença renal terminal, incluindo pacientes que necessitam de diálise.

Como o Simeprevir Sódico (substância ativa) apresenta ligação alta às proteínas plasmáticas, não é provável que ele seja removido de maneira significante pela diálise.

Consulte as informações das bulas dos medicamentos usados em associação com este medicamento em relação ao uso em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

O Simeprevir Sódico (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo fígado.

A exposição plasmática do Simeprevir Sódico (substância ativa) em pacientes infectados pelo VHC é cerca de 2-3 vezes maior comparada àquela observada em indivíduos sadios.

Em comparação aos indivíduos sadios com função hepática normal, a média da ASC no estado de equilíbrio do Simeprevir Sódico (substância ativa) foi 2,4 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) não infectados por VHC e 5,2 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C) não infectados pelo VHC.

Não é necessário ajustar a dose deste medicamento em pacientes com insuficiência hepática leve. A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em pacientes infectados pelo VHC com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C). Este medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa (Child-Pugh B ou C).

Com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados por VHC tratados com este medicamento, o estágio da fibrose hepática não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa).

Consulte as informações das bulas dos medicamentos usados em associação com este medicamento em relação ao uso em pacientes com insuficiência hepática.

Outras populações

Não é necessário ajustar a dose com base no gênero, peso corporal ou índice de massa corporal. Estas características não têm efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Simeprevir Sódico (substância ativa) com base na análise da farmacocinética da população de pacientes infectados pelo VHC tratados com este medicamento.

Pacientes com infecção concomitante pelo HIV-1

Os parâmetros farmacocinéticos do Simeprevir Sódico (substância ativa) foram comparáveis entre os pacientes com infecção por VHC genótipo 1 com ou sem infecção concomitante por HIV-1.

Raça

Não é necessário ajustar a dose com base na raça.

As estimativas de exposição da farmacocinética da população do Simeprevir Sódico (substância ativa) foram comparáveis entre pacientes caucasianos e negros/afro-americanos infectados por VHC.

Nos estudos de fase 3 realizados na China e na Coreia do Sul, a exposição plasmática média do Simeprevir Sódico (substância ativa) em pacientes asiáticos infectados por VHC foi 2.1 vezes maior em comparação aos pacientes não asiáticos infectados por VHC para a população da fase 3 agrupada a partir de estudos globais.

Você deve conservar Olysio em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

As cápsulas duras de Olysio são brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS- 1.1236.3409

Farm. Resp.:
Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen-Cilag S.p.A.
Latina - Itália

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.