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Fluticasona é rapidamente eliminado por extenso metabolismo de primeira passagem mediado pelo citocromo P450 3A4. Em um estudo sobre interações medicamentosas do fluticasona e do cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, houve mais pacientes com concentrações plasmáticas mensuráveis de furoato de fluticasona no grupo do cetoconazol (seis dentre 20 participantes) em comparação com placebo (um dentre 20 participantes). Esse pequeno aumento da exposição não resultou em diferença estatisticamente significativa dos níveis séricos de cortisol entre os dois grupos durante 24 horas.

Os dados disponíveis sobre indução e inibição de enzimas indicam não haver base teórica para prever, com doses intranasais, interações metabólicas clinicamente relevantes entre o furoato de fluticasona e o metabolismo mediado pelo citocromo P450 de outros compostos. Portanto, não se conduziu nenhum estudo clínico para investigar interações do furoato de fluticasona com outros fármacos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Rinite alérgica sazonal em adultos e adolescentes

Uma dose de fluticasona de 110 mcg uma vez ao dia resultou em melhora significativa, em comparação com placebo, das pontuações totais de sintomas nasais pré-dose (rTNSS e iTNSS, que consistem em rinorreia, congestão nasal, espirros e prurido) subjetivos diários e objetivos e das pontuações totais de sintomas oculares (rTOSS, que consistem em prurido/ardência, lacrimejamento e vermelhidão) subjetivos diários e objetivos em comparação com placebo (ver tabela abaixo). Os sintomas subjetivos representam a forma como o paciente se sentiu durante as 12 horas anteriores e os sintomas objetivos a forma como se sentiu na ocasião da avaliação. A melhora dos sintomas nasais e oculares se manteve ao longo de todo o período de 24 horas decorrido após a administração de uma dose diária. 

rTNSS = Pontuações totais de sintomas nasais subjetivos.
rTOSS = Pontuações totais de sintomas oculares subjetivos.
QM = Quadrados mínimos.
Diferença média de QM = alteração média de QM em relação à avaliação inicial do fármaco ativo menos a alteração média de QM em relação à avaliação inicial do placebo.
IC = Intervalo de confiança.

A distribuição da percepção dos pacientes sobre a resposta global ao tratamento (segundo uma escala de 7 pontos que varia de significativamente melhor a significativamente pior) favoreceu fluticasona 110 mcg em relação ao placebo, com diferença de tratamento estatisticamente significativa. Observou-se o início da ação já a partir de 8 horas após a primeira administração em dois estudos. Uma melhora significativa dos sintomas foi registrada nas primeiras 24 horas em quatro estudos e continuou a aumentar ao longo de vários dias.

A qualidade de vida dos pacientes, avaliada pelo Questionário de Qualidade de Vida Relativa à Rinoconjuntivite (RQLQ), melhorou significativamente em relação à avaliação inicial com fluticasona em comparação com placebo (diferença mínima relevante em todos os estudos = melhora de pelo menos -0,5 em relação ao placebo; diferença entre os tratamentos de -0,690; p<0,001; IC de 95%: -0,84 a -0,54). 

Rinite alérgica perene em adultos e adolescentes

Fluticasona 110 mcg uma vez ao dia resultou em melhora significativa da rTNSS diária (diferença média de QM=-0,706; p=0,005; IC de 95%: -1,20 a -0,21). A melhora dos sintomas nasais se manteve ao longo de todo o período de 24 horas decorrido após a administração de uma dose diária. A distribuição da percepção dos pacientes sobre a resposta global ao tratamento também melhorou significativamente em comparação com o placebo.

Em um estudo de dois anos destinado a avaliar a segurança ocular do furoato de fluticasona spray intranasal (110 microgramas uma vez por dia), adultos e adolescentes com rinite alérgica perene receberam ou furoato de fluticasona (n = 367) ou placebo (n = 181). Os resultados primários [tempo para aumento da opacidade subcapsular posterior (> 0,3 do valor inicial do Lens Sistema de Classificação de Opacidades, Versão III (LOCS grau III)) e tempo de aumento da pressão intra-ocular (PIO; > 7 mmHg da linha de base)] não foram estatisticamente significativos entre os dois grupos. Aumento da opacidade subscapsular posterior (> 0,3 da linha de base) foram mais frequentes em indivíduos tratados com 110 microgramas de furoato de fluticasona [14 (4%)] versus placebo [4 (2%)] e foram de natureza transitória por dez indivíduos do grupo do furoato de fluticasona e dois indivíduos no grupo placebo.

Aumento da pressão intra-ocular (mmHg > 7 da linha de base) foram mais frequentes em indivíduos tratados com 110 microgramas de furoato de fluticasona: 7 (2%) para de furoato de fluticasona 110 microgramas uma vez por dia e 1 (<1%) para o placebo. Estes eventos foram de natureza transitória em 6 indivíduos no grupo furoato de fluticasona e 1 indivíduo que recebeu placebo. Nas semanas 52 e 104, 95% dos indivíduos de ambos os grupos de tratamento tiveram valores de opacidade subcapsular posterior ± 0,1 dos valores de referência para cada olho e, na semana 104, ? 1% dos indivíduos de ambos os grupos de tratamento tiveram aumento de 0,3 > da linha de base opacidade subcapsular posterior. Nas semanas 52 e 104, a maioria dos indivíduos (> 95%) apresentaram valores de pressão intra-ocular dentro de ± 5mmHg do valor basal. Aumento da opacidade subcapsular posterior ou PIO não foram acompanhadas de quaisquer eventos adversos, como catarata ou glaucoma. 

Crianças

A posologia pediátrica baseia-se na avaliação dos dados de eficácia na população infantil com rinite alérgica. Em um estudo sobre rinite alérgica sazonal em crianças, a administração de fluticasona 110 mcg durante duas semanas foi eficaz no desfecho nasal primário (diferença média de QM na rTNSS diária=-0,616; p=0,025; IC de 95%: -1,15 a -0,08) e em todos os desfechos nasais secundários, exceto na pontuação subjetiva individual de rinorreia. Não se observou diferença significativa entre a dose de 55 mcg de fluticasona e placebo em nenhum dos desfechos de avaliação.

Em um estudo sobre rinite alérgica perene, fluticasona 55 mcg mostrou-se eficaz na melhora da rTNSS diária (diferença média de QM=-0,754; p=0,003; IC de 95%: -1,24 a -0,27). Embora tenha havido uma tendência de melhora da rTNSS com a dose de 100 mcg, essa melhora não atingiu significância estatística (diferença média de QM=-0,452; p=0,073; IC de 95%: -1,24 a -0,04). A análise post-hoc dos dados de eficácia ao longo de 6 e 12 semanas desse estudo e um ensaio de segurança de seis semanas do eixo HPA mostraram que a melhora da rTNSS com futicasona 110 mcg em relação ao placebo foi estatisticamente significativa.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, multicêntrico, de um ano de duração e placebo-controlado avaliou-se o efeito de 110 microgramas diários de furoato de fluticasona spray nasal sobre a velocidade de crescimento em 474 crianças pré-púberes (5 a 7,5 anos de idade para as meninas e 5-8,5 anos de idade para os meninos) com estadiometria. A média de velocidade de crescimento durante o período de tratamento de 52 semanas foi menor nos pacientes que receberam o furoato de fluticasona (5,19 cm/ano) em comparação com placebo (5,46 cm/ano). A diferença média do tratamento foi -0,27 cm por ano [95% CI -0,48 para -0,06]. 

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

O furoato de fluticasona é um corticosteroide trifluorado sintético que tem afinidade muito grande com o receptor de glicocorticoides e potente ação anti-inflamatória.

Farmacocinética

Absorção

O furoato de fluticasona sofre extenso metabolismo de primeira passagem e absorção incompleta no fígado e nos intestinos, o que resulta em exposição sistêmica insignificante. A dosagem intranasal de 110 mcg uma vez ao dia normalmente não gera concentrações plasmáticas mensuráveis (>10 picogramas/mL). A biodisponibilidade absoluta do furoato de fluticasona administrado na dose de 880 mcg três vezes ao dia (dose diária total de 2.640 mcg) é de 0,50%. 

Distribuição

A ligação do furoato de fluticasona às proteínas plasmáticas é superior a 99%. Sua distribuição é ampla, com um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 608 litros em média.

Metabolismo

O furoato de fluticasona é rapidamente eliminado (clearance plasmático total de 58,7 litros por hora) da circulação sistêmica, principalmente por metabolismo hepático para um metabólito 17beta-carboxílico inativo (GW694301X), pela enzima CYP3A4 do citocromo P450. A principal via de metabolismo foi a hidrólise da função de S-fluorometil carbotioato para formar o metabólito de ácido 17beta-carboxílico. Estudos in vivo não revelaram nenhuma evidência de clivagem da porção furoato para formar fluticasona.

Eliminação

A eliminação ocorre principalmente por via fecal, após administração oral e intravenosa, o que indica excreção do furoato de fluticasona e de seus metabólitos através da bile.

Após administração intravenosa, a meia-vida da fase de eliminação foi, em média, de 15,1 horas. A excreção urinária contribui, respectivamente, com cerca de 1% e 2% da dose administrada por via oral e intravenosa.

Populações especiais de pacientes

Idosos

Dados farmacocinéticos foram obtidos de um pequeno número de pacientes idosos (n=23/872; 2,6%). Não houve evidências de uma incidência mais alta de pacientes com concentrações quantificáveis de furoato de fluticasona na população de idosos em comparação com indivíduos mais jovens.

Crianças

O furoato de fluticasona, de modo geral, não é quantificável (>10 picrogramas/mL) após administração intranasal de 110 mcg uma vez ao dia. Observaram-se níveis quantificáveis em menos de 16% dos pacientes pediátricos após administração intranasal de 110 mcg uma vez ao dia e em menos de 7% dos pacientes pediátricos após o uso de 55 mcg uma vez ao dia. Não houve evidências de uma incidência mais alta de níveis quantificáveis de furoato de fluticasona em crianças mais jovens (menores de 6 anos de idade).

Insuficiência renal

O furoato de fluticasona não é detectável na urina de voluntários sadios após administração intranasal. Menos de 1% de material relacionado à dose é eliminado na urina e, portanto, não se espera que a insuficiência renal afete a farmacocinética do furoato de fluticasona.

Insuficiência hepática

Não há dados em furoato de fluticasona intranasal em pacientes com insuficiência hepática. Os dados estão disponíveis após administração inalatória de furoato de fluticasona (como furoato de fluticasona ou furoato de fluticasona / vilanterol) para indivíduos com insuficiência hepática que também são aplicáveis para uso intranasal. Um estudo feito com uma dose única de 400 mcg de furoato de fluticasona inalado por via oral em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) resultou em aumento de C_máx (42%) e AUC_0-? (172%) em comparação com indivíduos sadios.

Após a repetição da dose de furoato de fluticasona / vilanterol inalado por via oral por 7 dias, houve um aumento na exposição sistêmica de furoato de fluticasona (Child Pugh B ou C) comparado com indivíduos saudáveis. O aumento na exposição sistêmica de furoato de fluticasona em indivíduos com insuficiência hepática moderada (furoato de fluticasona / vilanterol 200/25 mg) foi associado com uma redução média de 34% no cortisol sérico comparado aos indivíduos saudáveis.

Não houve efeito no cortisol sérico de indivíduos com insuficiência hepática grave (furoato de fluticasona / vilanterol 100/12,5mg). Baseado nessas evidências, não se espera que a exposição média prevista de 110 mcg de furoato de fluticasona intranasal nessa população de pacientes, resulte em supressão do cortisol. 

Outros aspectos farmacocinéticos

O furoato de fluticasona não é normalmente quantificável (menos que 10 picogramas/mL) após administração nasal de 110 microgramas uma vez ao dia. Observaram-se níveis quantificáveis em menos de 31% dos pacientes com 12 anos de idade ou mais e em menos de 16% dos pacientes pediátricos após administração intranasal de 110 mcg uma vez ao dia.

Não houve evidências de influência de sexo, idade (incluindo-se pacientes pediátricos) nem de etnia em indivíduos que apresentavam níveis quantificáveis em comparação com aqueles que não tinham concentrações quantificáveis do fármaco.

Cuidados de Armazenamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Não refrigerar nem congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Avamys Spray Nasal é uma suspensão branca uniforme.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja dentro do prazo de validade e você observe alguma mudança, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS: 1.0107.0271

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited
Hamire Road, Durham - DL12 8DT – Barnard Castle – Inglaterra

Fabricado por:
Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura, 3. 09400 – Aranda de Duero – Burgos – Espanha
Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464, Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.